COLPIRE I GENI E LE ALTRE SEQUENZE
Le CNV possono essere clinicamente neutre o patogene. Quando sono patogene, causano di solito malattie gravi o molto gravi, dato che tipicamente causano sbilanciamenti in grandi tratti genomici, che spesso includono più di un gene e regioni regolatorie.
Le delezioni, duplicazioni o moltiplicazioni causate dalle CNV possono essere patogene attraverso uno dei seguenti meccanismi (meccanismi di patogenicità delle CNV):
- Effetto dose diretto di un gene: la perdita o il guadagno di un numero variabile di geni codificanti per proteine porterà inevitabilmente all’alterazione della quantità della proteina prodotta. Delezioni o duplicazioni di un intero gene possono causare rispettivamente aploinsufficienza o guadagno di funzione, che possono essere patogeni di per sé o attraverso l’alterazione del bilanciamento stechiometrico tra la proteina codificata e altre proteine interagenti. Similmente, quando il punto di rottura di una CNV si trova all’interno della sequenza del gene, potrebbero esserci alterazioni del dosaggio causate dall’interruzione del gene (che porta per esempio ad alterazioni del trascritto che va incontro a distruzione) o alla fusione genica (che potrebbe causare la produzione di proteine aberranti).
- Effetto posizionale: le CNVs possono essere patogene anche quando non includono alcun gene codificante, perché possono alterare il dosaggio delle regioni regolatorie che si trovano di solito a monte del gene.
- Effetto di trasvezione: alcune sequenze genomiche possono avere una funzione regolatoria su sequenze che non sono localizzate sullo stesso cromosoma ma sul cromosoma omologo (effetto di trasvezione). Le CNV che alterano il dosaggio di queste sequenze potrebbero influenzare l’espressione di geni localizzati sul cromosoma omologo dando un effetto patogeno.
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