mCNVs: varianti da scoprire
In diverse centinaia (e forse anche di più) di segmenti del genoma sono presenti variazioni del numero di copie (CNV) che oscillano in un intervallo molto ampio. Tali CNV sono chiamate anche multi-allelic Copy Number Variations (mCNVs).
Non-Allelic Homologous Recombination (NAHR)
Le mCNVs possono evolvere per meccanismi di ricombinazione omologa non allelica (Non-Allelic Homologous Recombination (NAHR) con un tasso di mutazione medio sostanzialmente più alto di quello degli SNPs. Le mCNVs presentano riarrangiamenti che in alcuni casi rendono particolarmente complessa la struttura del tratto di DNA, e tale grado di polimorfismo non può essere spiegato nei termini di semplici duplicazioni o delezioni di segmenti preesistenti. Le mCNVs sono attualmente poco caratterizzate, e per molti loci i singoli alleli non sono noti. Questo dipende da limiti tecnologici nella determinazione del numero esatto di copie maggiori di 4, così come nella determinazione di copie multiple su un singolo allele.
Per esempio
Nella regione cromosomica 8p23.1, altamente soggetta a riarrangiamenti cromosomici, un cluster di almeno tre geni delle β-defensine (DEFB4, DEFB103 e DEFB104) si trova all’interno di un segmento di DNA di circa 240 Kbp, che presenta polimorfismo nel numero di copie. La maggior parte degli individui ha un numero di copie variabile tra 2 e 7, ma sono stati osservati individui sani con un numero di copie fino a 12 (fino a 8 copie possono essere presenti su un solo cromosoma). La presenza di un numero così alto di copie non sembra derivare semplicemente da un raddoppiamento del segmento cromosomico d’interesse, ma sembra essere un prodotto di un meccanismo sottostante atto a ipervariare questo tratto di DNA. Un altro sito strutturalmente complesso si trova nella regione 17q21.31. Uno studio ha determinato la struttura delle varianti polimorfiche identificate in differenti popolazioni. Queste includono un’inversione di un 1,5 Mbp del tratto di DNA interessato e almeno 9 forme strutturali diverse, in cui i singoli geni compresi nella regione vanno incontro a differenti variazioni nel numero di copie e localizzazione.
mCNVs e variazioni interindividuali
Allo scopo di identificare i più comuni mCNVs con un’estensione maggiore di 5 Kbp, Handsaker et al (2015) hanno proceduto all’analisi mediante strumenti statistici di 849 genomi provenienti da 14 popolazioni differenti e sequenziati all’interno del progetto 1000 Genomes, identificando ben 1356 mCNVs. Di queste, 121 mostravano 4 o più copie e 45 mostravano 5 o più copie. È dunque evidente come le mCNVs possano essere più di quante non si sia fino ad ora sospettato. Nel complesso gli autori hanno stimato che, sebbene le mCNVs siano una minoranze di tutte le CNVs, esse siano responsabili di circa l’88% di tutte le variazioni di dosaggio genico fra individui diversi.
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