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Sintesi
Il Deficit del complesso mitocondriale IV (detto anche deficit di citocromo C ossidasi o COX deficiency) è una malattia genetica metabolica molto rara. Il complesso IV – noto anche come citocromo C ossidasi – è un enzima terminale della catena respiratoria ed è composto da 14 subunità, delle quali 3 (denominate COX1, COX2 COX3) sono codificate da geni del DNA mitocondriale. Le mutazione patogene che causano il deficit di citocromo C ossidasi sono per lo più rilevabili in geni del DNA nucleare e sono associate a trasmissione autosomica recessiva (APOPT1, C12ORF62, COA3, COA5, COA6, COX10, COX14, COX15, COX20, COX6B1, FARS2 FASTKD2, LRPPRC, PET100, POLG, SCO1, SCO2, SURF1, TACO1). Raramente il deficit di citocromo C ossidasi può essere causato da mutazioni in geni del DNA mitocondriale (MTCO1, MTCO2, MTCO3, MTTL1, MTTS1). La condizione è principalmente caratterizzata dal coinvolgimento della muscolatura scheletrica, ma può anche essere generalizzata e, come tale, colpire anche cuore, cervello, reni, tessuto connettivo e fegato.
Il deficit di citocromo C ossidasi può essere trovato in forma isolata (quando causato da mutazione in uno dei geni su menzionati) o come parte di una patologia cromosomica (quando causato da una larga delezione che coinvolge anche geni adiacenti – si veda per esempio la delezione in omozigosi della regione cromosomica 19q13.11 – van Bon et al. 2013).
Descrizione clinica dettagliata
Il deficit di citocromo C ossidasi mostra una spiccata variabilità clinica inter- ed intrafamiliare. La gravità della patologia varia dalla forma infantile severa alla forma adulta paucisintomatica. Il deficit di citocromo C ossidasi può essere suddiviso in almeno 6 sottotipi clinici:
- Deficit di citocromo C ossidasi, tipo miopatia mitocondriale infantile benigna
- Deficit di citocromo C ossidasi, tipo miopatia mitocondriale infantile severa
- Deficit di citocromo C ossidasi associato a cardioencefalomiopatia infantile fatale [CEMCOX] (causato da mutazioni nel gene SCO2, COX15, COA5 o COA6)
- Deficit di citocromo C ossidasi associato a sindrome di Leigh (causato da mutazioni nel gene SURF1, COX15, TACO1 o PET100)
- Deficit di citocromo C ossidasi associato a sindrome di Leigh tipo franco-canadese (causato da mutazioni nel gene LRPPRC)
- Forma adulta
Deficit di citocromo C ossidasi, tipo miopatia mitocondriale infantile (benigna e severa)
La variante benigna della forma infantile è principalmente caratterizzata da debolezza muscolare generalizzata senza coinvolgimento di altri organi o tessuti.
La variante severa è invece caratterizzata da debolezza muscolare generalizzata. anomalie del cuore e dei reni e/o acidosi lattica. I pazienti possono mostrare la sindrome di Toni-Fanconi-Debre, che può dare sete e minzione eccessive (la sindrome è causata da un difetto di trasporto di aminoacidi, monosaccaridi, sodio, potassio, fosforo, calcio, bicarbonato, acido urico e proteine nel tubulo renale prossimale).
Deficit di citocromo C ossidasi associato a cardioencefalomiopatia infantile fatale [CEMCOX]
La principale caratteristica clinica della cardioencephalomyopathy due to cytochrome c oxidase deficiency [CEMCOX] è la cardiomiopatia, che può presentarsi sia in utero che nei primi giorni di vita. I pazienti presentano anche alcuni segni neurologici tipici come respiro anomalo, nistagmo e anomalie girali. I pazienti con mutazioni nel gene SCO2 tendono ad avere un decorso più grave.
Deficit di citocromo C ossidasi associato a sindrome di Leigh
La sindrome di Leigh consiste in un quadro clinico generalizzato ad evoluzione progressiva con degenerazione di tessuto cerebrale, cuore, reni, muscoli e fegato. La regressione delle capacità motorie, la debolezza muscolare generalizzata associata ad ipotonia, l’irritabilità, la perdita di appetito, il vomito, le crisi epilettiche e l’acidosi lattica sono tipiche. L’esordio è solitamente fra i tre mesi e i primi due anni di vita ed è caratterizzato da encefalopatia e difficoltà di crescita. I bambini con esordio precoce, specialmente quelli con mutazioni nel gene SURF1, tendono ad avere un decorso più grave. In più della metà dei casi l’exitus è in età infantile, spesso entro i primi diciotto mesi di vita.
Deficit di citocromo C ossidasi associato a sindrome di Leigh tipo franco-canadese
La forma franco-canadese della sindrome di Leigh si manifesta come un disordine neurodegenerativo progressivo con ritardo dello sviluppo psicomotorio e ritardo mentale, dismorfismi facciali, ipotonia e atassia. Alla risonanza magnetica cerebrale si possono riscontrare lesioni del tronco encefalico e dei gangli basali. I pazienti possono sviluppare crisi di tipo metabolico o neurologico che possono condurre a morte precoce. Nei pazienti con deficit di citocromo C ossidasi associato a sindrome di Leigh tipo franco-canadese vi può essere strabismo.
Forma adulta
In alcuni rari casi, i sintomi del deficit di citocromo C ossidasi non si manifestano fino all’adolescenza o all’età adulta. La forma adulta è caratterizzata da dolori muscolari generalizzati, ipotonia e occasionalmente spasmi e rigidità muscolare. I pazienti con la forma adulta possono avere una storia di diabete, ipoacusia, iperlipidemia, iperuricemia, ipertensione arteriosa, poliartrosi, ipogonadismo e ipotiroidismo. Debolezza, mialgie ed elevazione delle creatinfosfochinasi (CK) può essere presente anche nella storia familiare. La biopsia muscolare da risultati aspecifici, ma l’analisi biochimica dell’omogenato muscolare può rilevare il difetto isolato del complesso IV e ridotte quantità di coenzima Q (CoQ).
Almeno per alcuni sintomi, i pazienti con la forma adulta possono trarre giovamento dalla somministrazione di coenzima Q e da una dieta priva di glutine e a basso contenuto di carboidrati.
Diagnosi
Il deficit di citocromo C ossidasi andrebbe sospettato in tutti i neonati con un quadro clinico caratteristico che mostrino episodi di acidosi lattica. La ridotta attività della citocromo C ossidasi può essere confermata nei fibroblasti isolati da biopsia del tessuto connettivo. La biospia muscolare può invece rilevare la presenza delle “ragged-red fibers” (fibre rosse sfilacciate). In alcuni laboratori selezionati è possibile eseguire dei saggi con colorazioni speciali per individuare quale subunità della citocromo C ossidasi sia stata colpita dalla mutazione.
Il test genetico tramite whole exome sequencing (sequenziamento dell’esoma completo) può rilevare mutazioni patogene in uno dei geni noti o in possibili geni candidati.
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OMIM: 516050
