Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:
Sommario
In alcuni tumori del colon, sono state identificate come causa del rischio di cancro ereditario alcune mutazioni genetiche; si stima che queste mutazioni rappresentino solamente il 5-6% dei casi di cancro del colon-retto in generale. Questo gruppo di patologie include il cancro del colon-retto ereditario non poliposico, noto anche come sindrome di Lynch, la poliposi adenomatosa familiare (FAP), la poliposi adenomatosa associata a MUTYH e le sindromi da poliposi amartomatosa (sindrome di Peutz-Jeghers – PJS, sindrome da poliposi giovanile – JPS e sindrome tumorale amartomatosa dovuta a PTEN– PHTS/sindrome di Cowden).
Quasi tutte le mutazioni geniche note per causare una predisposizione al cancro del colon-retto sono ereditate in modo autosomico dominante, sebbene vi sia almeno un esempio di ereditarietà autosomica recessiva, come la poliposi associata a MUTYH (MAP). Oltre al cancro del colon ereditato esclusivamente per via autosomica, la presenza di una storia familiare positiva per il cancro del colon-retto suggerisce comunque una componente ereditaria, probabilmente in combinazione a fattori ambientali e all’esposizione a comuni fattori di rischio.
Quando la storia familiare include due o più parenti con cancro del colon-retto, la possibilità di una sindrome genetica aumenta notevolmente. I tumori nelle persone con una predisposizione ereditaria si verificano in genere in età precoce rispetto ai casi sporadici. Una predisposizione al cancro del colon-retto può includere una predisposizione ad altri tumori, come il cancro dell’endometrio.
Sindrome di Lynch
Geni: EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
La sindrome di Lynch è causata da una variante patogena nella linea germinale in un gene di riparazione dei mismatch o da una delezione nella linea germinale in EPCAM (che non è un gene di riparazione dei mismatch). La sindrome si associa a tumori che mostrano instabilità dei microsatelliti (MSI). Il rischio è aumentato sia per il cancro del colon che per altri tipi di tumori (endometrio, ovaio, stomaco, intestino tenue, tratto epatobiliare, tratto urinario, cervello e pelle). Le mutazioni in MLH1 e MSH2 rappresentano il 90% dei casi. La trasmissione è autosomica dominante, tuttavia, a causa della penetranza incompleta, dell’età variabile dello sviluppo del cancro e della riduzione del rischio di cancro a seguito di screening profilattico o intervento chirurgico, non tutti gli individui che hanno una variante patogena hanno un genitore che ha sviluppato il cancro.
Pochi casi con varianti nella linea germinale nei geni MLH3, MSH3, EXO1, PMS1, o TGFBR2 sono stati riportati in alcune famiglie con sindrome di Lynch; tuttavia, il significato clinico, se presente, di varianti alleliche in questi geni non è ancora stato determinato per la sindrome di Lynch.
Poliposi adenomatosa
Geni: APC, MUTYH, POLE, POLD1
La poliposi adenomatosa familiare (FAP) è causata da mutazioni eterozigoti nel gene onco-soppressore APC. Hot spots mutazionali sono posizionati in questo gene nella regione 5′ dell’esone 15. L’ereditarietà è autosomica dominante, ma il 10-20% dei casi sono de novo. La FAP attenuata (AFAP) è una variante fenotipica della FAP caratterizzata da un decorso più lieve della malattia, un numero ridotto di adenomi colorettali, un’età di esordio maggiore e un rischio minore di cancro al colon-retto.
Quando si osserva il fenotipo della poliposi adenomatosa familiare, ma non viene trovata nessuna mutazione in APC, o quando il pedigree è evocativo di una trasmissione autosomica recessiva, si deve sospettare la poliposi associata a MUTYH e il gene MUTYH deve essere analizzato mediante sequenziamento in aggiunta al test per le grandi delezioni/duplicazioni (qPCR/MLPA). Anche il cancro del colon-retto con la mutazione somatica KRAS c.34G>T è un’indicazione per il test del gene MUTYH. Il test per MUTYH è indicato anche nei casi di storia familiare per cancro del colon-retto senza poliposi. Due mutazioni comuni di MUTYH (c.536A>G, p.Tyr179Cys e c.1187G>A, p.Gly396Asp) rappresentano fino al 70% delle patologie dovute a MUTYH.
Se entrambi i test per APC e MUTYH sono negativi, dovrebbe essere considerato ils equenziamento di POLE e POLD1.
Poliposi amartomatosa
Geni: STK11, BMPR1A, SMAD4, PTEN
La sindrome di Peutz-Jeghers (PJS) è una patologia ereditaria autosomica dominante caratterizzata dall’associazione di poliposi gastrointestinale amartomatosa, pigmentazione mucocutanea tipica e predisposizione al cancro. La storia familiare può essere negativa fin nella metà dei pazienti. Le mutazioni del gene STK11 rappresentano la stragrande maggioranza degli individui affetti (fino al 94%).
La sindrome poliposica giovanile (JPS) è caratterizzata dalla predisposizione a specifici polipi amartomatosi (“polipi giovanili”) nello stomaco, nell’intestino tenue, nel colon e nel retto. La maggior parte dei polipi giovanili è benigna e può causare anemia e sanguinamento. La trasformazione maligna del tratto gastrointestinale è dovuta principalmente al cancro del colon, ma sono stati segnalati anche cancro gastrico, del tratto gastrointestinale superiore e del pancreas. Circa il 20% degli individui presenta varianti patogene in BMPR1A e il 20% in SMAD4. La maggior parte degli individui con varianti SMAD4 può presentare una sindrome combinata: JPS e teleangectasia emorragica ereditaria.
La sindrome da amartomatosi associata a PTEN (PTHS) (sindrome di Cowden) è caratterizzata da lesioni papillomatose muco-cutanee del viso e della bocca, cheratosi acrale, macrocefalia, gangliocitoma displastico del cervelletto, lesioni della tiroide e della mammella, polipi gastrointestinali o leiomiomi uterini. I pazienti sono a maggior rischio di sviluppare tumori al seno o alla tiroide. Mutazioni patogene possono essere trovate nel gene PTEN e la trasmissione è autosomica dominante.
Altri geni:
PLA2G2A: una mutazione germinale nel gene PLA2G2A è stata identificata in un paziente con cancro colorettale. Diversi altri geni sono stati implicati come possibili fattori di rischio negli studi di associazione di popolazione. Tuttavia, gli studi di associazione possono essere spesso controversi a causa del bias di stratificazione della popolazione, quindi è difficile considerarli con certezza. Con l’evoluzione e la diffusione di tecniche di sequenziamento dell’intero esoma e dell’intero genoma probabilmente emergeranno maggiori prove per confermare o infine escludere tali associazioni preliminari.
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Citazioni:
Clinical guideline seom: hereditary colorectal cancer. Guillén-Ponce C, Serrano R, Sánchez-Heras AB, Teulé A, Chirivella I, Martín T, Martínez E, Morales R, Robles L. Clin Transl Oncol. 2015 Dec;17(12):962-71. PMID: 26586118
Lynch Syndrome. Kohlmann W, Gruber SB. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2004 Feb 5 [updated 2018 Apr 12]. PMID: 20301390
Helicobacter pylori Diversity and Gastric Cancer Risk. Cover TL. MBio. 2016 Jan 26;7(1):e01869-15. PMID: 26814181
OMIM: 114500
