Lissencefalia

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Lissencephaly (ARX, CDK5, CEP85L, DCX,  KATNB1, LAMB1, MACF1, MDLS, NDE1, PAFAH1B1, POMT1, POMT2, RELN, TMTC3, TUBA1A)

possibilmente in aggiunta a

Array-CGH

lyssencephalySintesi

La lissencefalia, che significa letteralmente “cervello liscio”, è una malattia rara che colpisce la formazione del cervello tra la 12a e la 24a settimana di gestazione. Si tratta di una malformazione encefalica congenita che deriva da uno sviluppo alterato o anormale del sistema nervoso nei feti e impedisce la formazione di gyri (pieghe) e sulci (solchi) nel cervello. È associato a problemi di sviluppo nei bambini, accorciando la loro durata di vita.

Migrazione neuronale alterata

Il processo di sviluppo della corteccia cerebrale del feto è suddiviso in tre fasi sovrapposte: 1. proliferazione cellulare, 2. migrazione neuronale e 3. organizzazione corticale. La lissencefalia è fondamentalmente causata da una migrazione neuronale anormale.

La lissencefalia può essere causata da infezioni virali durante il primo trimestre di gravidanza o da un insufficiente apporto di sangue al feto. Esistono anche cause genetiche (vedi sotto). È possibile eseguire test genetici per calcolare il rischio riproduttivo nelle gravidanze successive.

Descrizione clinica dettagliata

I neonati nati con lissencefalia sono soggetti a ritardi significativi in ​​vari aspetti dello sviluppo mentale e fisico. Questi ritardi variano ulteriormente da individuo a individuo e dipendono dal grado di danno alla struttura cerebrale. Segni e sintomi generalizzati includono problemi respiratori, ridotta aspettativa di vita, grave ritardo psicomotorio, convulsioni e spasticità muscolare o ipotonia. Segni ulteriori possono includere dismorfismi facciali, anomalie delle dita di mani e piedi e difficoltà a deglutire.

Riassumendo, sono caratteristiche della lissencefalia:

  • Abilità psicomotorie deteriorate
  • Durata della vita ridotta
  • Convulsioni
  • Spasmi muscolari
  • Microcefalia
  • Dismorfismi faciali
  • Espressioni faciali incontrollate
  • Difficoltà a deglutire
  • Malformazioni delle dita dei piedi e delle mani
  • Ipotonia assiale
  • Autismo
  • Disturbi del sonno

Le capacità mentali e motorie dei bambini che soffrono di questo disturbo sono generalmente ridotte. La loro capacità di percepire, elaborare e agire sulle informazioni è notevolmente ritardata. Sono visibili lente reazioni emotive e fisiche come disturbi del linguaggio o capacità di empatia. Il QI e l’EQ generali sono significativamente bassi.

Diagnosi postnatale

La diagnosi postnatale di lissencefalia è possibile utilizzando una serie di metodi come l’ecografia, la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica per immagini (MRI). Tuttavia, è necessaria cautela nella valutazione delle immagini, per non confondere la lissencefalia con la polimicrogiria.

Diagnosi prenatale

Gli ultrasuoni (US) durante la gravidanza possono rivelare la presenza di anomalie cerebrali nei feti. I test genetici possono essere complementari agli US, se la mutazione che causa la malattia è già stata identificata precedentemente in altri figli affetti o è già stata depositata in letteratura come patogena (vedere sotto per i geni della lissencefalia).

Per poter completare la diagnosi prenatale ecografica è necessario avere una certa familiarità con i normali aspetti ecografici e di risonanza magnetica della corteccia cerebrale fetale nelle diverse fasi della gestazione. Ciò significa che la possibilità di rilevare la lissencefalia fetale tramite ecografia nelle fasi precoci della gravidanza è fortemente operatore-dipendente. Inoltre, è necessario un certo grado di sviluppo fetale prima che sia possibile osservare eventuali anomalie encefaliche. La lissencefalia può cominciare a essere visibile a partire dalla 20a settimana di gestazione. Prima di questo periodo non è possibile rilevare la lissencefalia, poiché il cervello fetale , prima di questo periodo di tempo, è tipicamente liscio. Alla scoperta di segni sospetti di lissencefalia, il campionamento dei villi coriali può essere eseguito per fare l’analisi genetica.

Sebbene la prognosi sia spesso infausta e le opzioni abbastanza limitate, la diagnosi della malattia prima della nascita offre soluzioni come la consulenza genitoriale e l’ottimizzazione della gestione ostetrica.

Genetica molecolare

La lissencefalia 1 (LIS1), nota anche come lissencefalia classica, è causata da mutazioni nel gene PAFAH1B1. La lissencefalia classica è associata a corteccia patologicamente ispessita, laminazione ridotta o alterata ed eterotopia neuronale diffusa. Il fenotipo è dominante, il che significa che una singola mutazione eterozigote nel gene PAFAH1B1 può causare la malattia.

La lissencefalia 2 (LIS2), nota anche come lissencefalia tipo Norman-Roberts, è causata da mutazioni nel gene RELN e mostra un’ereditarietà autosomica recessiva. Rispetto a LIS1, LIS2 presenta caratteristiche distintive associate come la fronte inclinata verso il basso e un ponte nasale prominente.

La lissencefalia 3 (LIS3) è causata da mutazioni eterozigoti nel gene TUBA1A. Le manifestazioni cliniche possono variare da paziente a paziente e includono ritardo mentale profondo, tetraplegia spastica e convulsioni tonico-cloniche farmaco-resistenti.

La lissencefalia 4 (LIS4) è causata da mutazioni nel gene NDE1 e mostra un’ereditarietà autosomica recessiva. Sono tipici una grave atrofia cerebrale, estrema microcefalia e profondo ritardo mentale. Questa particolare forma di lissencefalia viene talvolta definita microlissencefalia.

La lissencefalia 5 (LIS5) è causata da mutazioni nel gene LAMB1 e mostra un’ereditarietà autosomica recessiva. LIS5 è caratterizzata da alterazioni “cobblestone nella corteccia, più gravi nella regione posteriore e eterotopia della banda sottocorticale (SBH). I pazienti mostrano idrocefalo, convulsioni e sviluppo psicomotorio gravemente ritardato.

La lissencefalia 6 (LIS6), nota anche come lissencefalia con microcefalia, è causata da una mutazioni nel gene KATNB1 ed è autosomica recessiva. È caratterizzata da una grave microcefalia. Alla risonanza magnetica cerebrale si possono anche osservare pachigiria e ipoplasia del corpo calloso.

La lissencefalia 7 (LIS7), nota anche come lissencefalia con ipoplasia cerebellare, è causata da mutazioni del gene CDK5 e mostra un’ereditarietà autosomica recessiva. Sono stati osservati dismorfismi facciali, artrogriposi e crisi epilettiche intrattabili ad esordio precoce che portano alla morte infantile.

La lissencefalia 8 (LIS8) è causata da mutazioni del gene TMTC3 e mostra un’ereditarietà autosomica recessiva. Sono presenti grave ritardo dello sviluppo, ipotonia e crisi epilettiche. Alla risonanza magnetica possono essere presenti reperti variabili che coinvolgono anche il corpo calloso e il cervelletto.

La lissencefalia 9 (LIS9), nota anche come lissencefalia con malformazioni complesse del tronco encefalico, è causata da mutazioni eterozigoti nel gene MACF1 e mostra un’ereditarietà autosomica dominante. La risonanza magnetica mostra tipicamente pachigiria e malformazioni del tronco encefalico che indicano un difetto della migrazione neuronale

La lissencefalia 10 (LIS10) è causata da mutazioni eterozigoti nel gene CEP85L e mostra un’ereditarietà autosomica dominante. Questa forma di lissencefalia è caratterizzata da eterogeneità fenotipica: alcuni pazienti hanno solamente lieve ritardo mentale, mentre altri hanno un quadro clinico molto complesso.

La lissencefalia legata all’X 1 (LISX1) si verifica a causa di una mutazione genetica nel gene DCX. I maschi affetti hanno generalmente un fenotipo più grave rispetto alle femmine (il fenotipo più lieve di solito visto nelle femmine è noto come eterotopia della banda sottocorticale – SBH).

La lissencefalia legata all’X 2 (LISX2), nota anche come lissencefalia legata all’X con genitali ambigui (XLAG), è causata da mutazioni nel gene ARX. La sindrome di Proud è una malattia allelica, con un fenotipo che si sovrappone a LISX2. Anche l’encefalopatia epilettica infantile precoce-1 (EIEE1) e altre due forme di ritardo mentale legato all’X (sindrome di Partington e MRXARX) sono malattie alleliche, ma non mostrano malformazioni cerebrali. I maschi con LISX2 sono gravemente colpiti e spesso muoiono entro i primi giorni o mesi di vita, mentre le femmine possono non essere affette o avere un fenotipo più lieve. Lo spettro fenotipico delle malattie dovute a mutazioni nel gene ARX comprende una serie quasi continua di malattie dello sviluppo che includono anche l’idranencefalia.

Lissencephaly is also be seen in muscular dystrophy-dystroglycanopathy type A, 1 (MDDGA1) and type A, 2 (MDDGA2), caused by mutations in the POMT1 or POMT2 gene respectively.

La lissencefalia è presente anche nella distrofia muscolare-distroglicanopatia di tipo A1 (MDDGA1) e di tipo A2 (MDDGA2), causate rispettivamente da mutazioni nel gene POMT1 o POMT2.

La sindrome della lissencefalia di Miller-Dieker è una sindrome da geni contigui causata dalla delezione (perdita) di un gruppo di geni adiacenti sul braccio corto del cromosoma 17 nella regione 17p13.3. Le caratteristiche della sindrome di Miller-Dieker includono lissencefalia classica, microcefalia, pelle rugosa sopra la glabella e la sutura frontale, fronte prominente e stretta, fissure palpebrali inclinate verso il basso, naso e mento piccoli, malformazioni cardiache, genitali esterni maschili ipoplastici, ritardo della crescita e deficit mentale con crisi epilettiche e anomalie EEG. L’aspettativa di vita è notevolmente ridotta, con la morte che si verifica spesso durante la prima infanzia.

Iter diagnostico raccomandato

Nel caso in cui la lissencefalia venga diagnosticata mediante US e/o MRI, si consiglia di eseguire un test genetico basato su un pannello esteso di geni. I pannelli su base esoma per testare questa patologia sono disponibili presso Breda Genetics. Inoltre l’Array-CGH o l’MLPA possono anche essere considerati per lo screening della sindrome della lissencefalia di Miller-Dieker.

Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:

Lissencephaly (ARX, CDK5, CEP85L, DCX,  KATNB1, LAMB1, MACF1, MDLS, NDE1, PAFAH1B1, POMT1, POMT2, RELN, TMTC3, TUBA1A)

possibilmente in aggiunta a

Array-CGH

Citazioni

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DCX-Related Disorders. Hehr U, Uyanik G, Aigner L, Couillard-Despres S, Winkler J. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. SourceGeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2007 Oct 19 [updated 2011 Mar 24]. PMID: 20301364

The genetics of lissencephaly. Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2014 Jun;166C(2):198-210. PMID: 24862549

TUBA1A mutation-associated lissencephaly: case report and review of the literature. Sohal AP, Montgomery T, Mitra D, Ramesh V. Pediatr Neurol. 2012 Feb;46(2):127-31. PMID: 22264709

ARX spectrum disorders: making inroads into the molecular pathology. Shoubridge C, Fullston T, Gécz J. Hum Mutat. 2010 Aug;31(8):889-900. PMID: 20506206

Lissencephalic syndromes: brain and beyond. Pavone L, Corsello G, Pavone P, Iannetti P. Front Biosci (Schol Ed). 2010 Jan 1;2:85-95. PMID: 20036930

Lissencephaly: Expanded imaging and clinical classification. Di Donato N, Chiari S, Mirzaa GM, Aldinger K, Parrini E, Olds C, Barkovich AJ, Guerrini R, Dobyns WB. PMID: 28440899

OMIM: 607432

 

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