Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:
Deficit congenito di sintesi degli acidi biliari (ABCD3, ACOX2, AKR1D1, AMACR, CYP7B1, HSD3B7)
Sintesi
I difetti congeniti della sintesi degli acidi biliari (BASD) sono un insieme di malattie metaboliche rare dovute ad un difetto primario nella produzione degli acidi biliari e rientrano nella classe delle epatopatie progressive. Gli acidi biliari sono sostanze prodotte dal fegato, a partire dal colesterolo, che hanno un ruolo chiave nella digestione e nell’assorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili. La loro mancata produzione, in associazione all’accumulo dei metaboliti intermedi e del colesterolo, può danneggiare diversi organi. Dal punto di vista clinico, i BASD si manifestano generalmente con colestasi intraepatica e malassorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili. Sono tuttavia caratterizzati da eterogeneità fenotipica (età di esordio, sintomi, gravità…). Spesso, i pazienti con queste patologie rispondono a terapie sostitutive con l’acido biliare mancante.
Descrizione clinica dettagliata
I BASD sono epatopatie progressive caratterizzate da colestasi intraepatica e malassorbimento di grassi e vitamine liposolubili, che si manifesta con ittero, scarsa crescita e malnutrizione. L’esordio è generalmente neonatale/infantile, ma alcune forme più lievi possono essere identificate successivamente, in età adulta. Possono essere presenti anche epatomegalia con o senza splenomegalia e steatorrea moderata. Il prurito è di solito assente.
L’incapacità di assimilare le vitamine può dar luogo a numerose conseguenze come il rachitismo (ossa fragili), problemi di vista, ritardo dello sviluppo e coagulopatie secondarie. Raramente possono essere presenti anche segni neurologici come la distrofia assonale.
Senza trattamento, il danno al fegato progredisce nel tempo in modo variabile. I pazienti possono manifestare infiammazione epatiche, fibrosi e cirrosi. Nei casi più gravi, possono sviluppare insufficienza epatica e necessitare del trapianto di fegato.
Dal punto di vista laboratoristico, i test biochimici per la funzionalità epatica mostrano un aumento degli enzimi epatici (transaminasi, AST e ALT) e della bilirubina coniugata, in presenza di normali valori di gamma-GT e livelli normali o bassi acidi biliari totali sierici.
La diagnosi di BASD si basa sull’analisi del profilo degli acidi biliari, mediante spettrometria di massa sulle urine e sull’identificazione delle mutazioni patogene nei geni responsabili.
Nella maggior parte dei casi, i pazienti rispondo al trattamento con terapia sostitutiva dell’acido biliare mancante. In particolare, l’acido colico è stato approvato come farmaco per il trattamento di pazienti pediatrici e adulti affetti da difetto congenito della sintesi degli acidi biliari. Questo trattamento è in grado di ridurre le anomalie biochimiche e impedire la progressione della malattia. Inoltre è stato dimostrato che, se il trattamento è precoce, la prognosi a lungo termine è eccellente.
Prevalenza
La prevalenza di ciascuna delle forme di BASD ad oggi conosciute non è nota; si stima tuttavia, che nell’insieme, i BASD abbiano una prevalenza di circa 1-9/1.000.000.
Genetica molecolare
I BASD sono malattie a trasmissione autosomica recessiva, che manifestano eterogeneità genetica. I geni coinvolti codificano per enzimi che prendono parte al processo della sintesi degli acidi biliari. La maggior parte dei pazienti ha mutazioni nei geni HSD3B7 e AKR1D1 che causano rispettivamente il difetto congenito della sintesi degli acidi biliari 1 e il difetto congenito della sintesi degli acidi biliari 2. Più raramente, possono essere mutati anche ACOX2, AMACR, CYP7B1 che causano rispettivamente il difetto congenito della sintesi degli acidi biliari di tipo 6, di tipo 4 e di tipo 3. Infine ci sono delle evidenze che mutazioni in ABCD3 causino il difetto congenito della sintesi degli acidi biliari di tipo 5, ma in letteratura è stata descritta una sola famiglia e l’associazione fenotipica non è confermata.
Diagnosi differenziale
Malattie che hanno un fenotipo simile e abbastanza sovrapponibile a quello dei difetti congeniti della sintesi degli acidi biliari includono:
Colestasi intraepatiche familiari progressive, che sono un gruppo di patologie caratterizzate da colestasi ad esordio precoce, che evolve nel tempo e fibrosi e cirrosi. Anche queste patologie sono principalmente autosomiche recessive e sono dovute a mutazioni nei geni ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2 e NR1H4.
Malattie metaboliche che causano epatite neonatale quali il deficit di alpha-1-antitripsina (fenotipo ZZ) dovuto a mutazioni del gene SERPINA1, la sindrome di Alagille dovuta a mutazioni dei geni JAG1 e NOTCH2, l’ipercolanemia familiare dovuta a mutazioni nei geni TJP2, BAAT e SLC10A1, la fibrosi cistica (CFTR), e altre malattie metaboliche come la galattosemia (gene GALT), la tirosinemia di tipo I (gene FAH), l’intolleranza ereditaria al fruttosio (gene ALDOB).
Atresia biliare, caratterizzata dall’alterazione del sistema extraepatico di trasporto della bile. Questa condizione porta a ittero, epatomegalia, fibrosi e cirrosi. Generalmente questi pazienti hanno livelli di GGT elevate.
Difetti della biogenesi dei perossisomi (spettro della sindrome di Zellweger) che comprendono un insieme di malattie rare caratterizzate da difetti di migrazione neuronale nel cervello, dismorfismi craniofacciali, ipotonia profonda, convulsioni neonatali e disfunzione epatica. Il fenotipo è molto variabile e può andare da forme gravi neonatali a forme più lievi che vengono identificate in età adulta.
Iter diagnostico raccomandato
Considerando la sovrapposizione clinica tra le varie forme di difetto congenito della sintesi degli acidi biliari, si raccomanda di procedere con l’analisi di un pannello di geni Next Generation Sequencing che includa tutti i geni associati a queste patologie. Breda Genetics offre l’analisi dei geni per i difetti congeniti della sintesi degli acidi biliari tramite pannelli multi-gene basati sul sequenziamento di esoma (EXOME 60MB) o genoma completo (WHOLE GENOME). Inoltre, in caso di risultato negativo, è possibile procedere all’analisi di grandi delezioni/duplicazione sui geni di interesse, anche se fino ad ora non sono state riportate in letteratura.
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:
Deficit congenito di sintesi degli acidi biliari (ABCD3, ACOX2, AKR1D1, AMACR, CYP7B1, HSD3B7)
Citazioni
Gonzales E, Matarazzo L, Franchi-Abella S, Dabadie A, Cohen J, Habes D, Hillaire S, Guettier C, Taburet AM, Myara A, Jacquemin E. Cholic acid for primary bile acid synthesis defects: a life-saving therapy allowing a favorable outcome in adulthood. Orphanet J Rare Dis. 2018 Oct 29;13(1):190. doi: 10.1186/s13023-018-0920-5. PMID: 30373615.
Jahnel J, Zöhrer E, Fischler B, D’Antiga L, Debray D, Dezsofi A, Haas D, Hadzic N, Jacquemin E, Lamireau T, Maggiore G, McKiernan PJ, Calvo PL, Verkade HJ, Hierro L, McLin V, Baumann U, Gonzales E. Attempt to Determine the Prevalence of Two Inborn Errors of Primary Bile Acid Synthesis: Results of a European Survey. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017 Jun;64(6):864-868. doi: 10.1097/MPG.0000000000001546. PMID: 28267072.
Haas D, Gan-Schreier H, Langhans CD, Rohrer T, Engelmann G, Heverin M, Russell DW, Clayton PT, Hoffmann GF, Okun JG. Differential diagnosis in patients with suspected bile acid synthesis defects. World J Gastroenterol. 2012 Mar 14;18(10):1067-76. doi: 10.3748/wjg.v18.i10.1067. PMID: 22416181.
OMIM Phenotypic Series – PS607765
