Artrogriposi distale tipo 2B (DA2B)

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Sintesi 

La DA2B è considerata la forma di artrogriposi distale più comune. L'artrogriposi distale è un condizione clinicamente e geneticamente eterogenea caratterizzato da pugno chiuso, dita sovrapposte, camptodattilia, deviazione ulnare delle dita e deformità del piede congenite. Mentre l’artrogriposi distale di tipo 1 (DA1) non è associata ad altre anomalie, la DA2 mostra caratteristiche fenotipiche addizionali. La DA2B è chiamata anche sindrome Sheldon-Hall (SHS). Le contratture nella DA2B sono simili a quelle osservabili nella DA1. Come nella DA2A, si può avere bocca piccola.

Descrizione clinica dettagliata

I segni clinici finora osservati nei pazienti includono: contratture articolari multiple con anche strette e dislocazione del ginocchio, deviazione ulnare del polso e contrattura in flessione delle articolazioni metacarpofalangee, contrattura bilaterale in adduzione dei pollici, faccia triangolare, fissure palpebrali strette e rivolte verso il basso, lobi auricolari attaccati, orecchie ruotate posteriormente, pieghe nasolabiali prominenti, bocca piccola, mandibola piccola, asimmetria facciale, ipertelorismo, ponte nasale alto, ipoplasia malare, micrognatia, palato arcuato, deficit uditivo, incisioni nel mento, palmi lisci, ptosi palpebrale, pterigio del collo, scoliosi / cifoscoliosi, statura da bassa a normale , camptodattilia, deviazione ulnare delle dita, talo verticale, piede torto.

Sebbene la bocca piccola sia tipica della DA2A e della DA2B, nella DA2B la forma della bocca e del mento possono essere diverse e la microstomia che ne deriva può essere nel complesso meno grave, senza che compaia difficoltà a nutrirsi e senza necessità di intervento chirurgico.Vi può essere in alcuni casi un lieve aumento della creatinchinasi sierica, con o senza comparsa di debolezza muscolare. In alcuni casi il coinvolgimento faciale può essere lieve o addirittura assente.

Genetica molecolare

La DA2B è geneticamente eterogenea. Mutazioni causative sono state finora rilevate nei geni MYH3, TNNT3, TNNI2 e TPM2. La trasmissione è autosomica dominante. Nella maggior parte dei casi le mutazioni malattia sono mutazioni missenso. Ecco quelle più frequentemente descritte: gene TNNI2: c.521G>A (p.Arg174Gln), c.527_529delAGA (p.Lys176del), c.466C>T (p.Arg156Ter), c.499_501delGAG (p .Glu167del); gene MYH3: c.700G>A (p.Ala234Thr), c.1385A>G (p.Asp462Gly), c.1123G>A (p.Glu375Lys), c.2590delCTC, c.533C>T (p.Thr178Ile) ; gene TPM2: c.397C>T (p.Arg133Trp); gene TNNT3: c.188G>A (p.Arg63His). In un paziente con DA2B diagnosticata clinicamente è stata identificata un delezione de novo di ben 7 Mb nella regione cromosomica 8q21.11-8q21.13, che contiene almeno 23 geni. All’interno di questa regione gli autori hanno identificato re nuovi geni candidati: la cui assenza (perdita di funzione) potrebbe essere la causa principale de fenotipo: si tratta dei geni HEY1, FABP5 e FABP4.

Iter diagnostico raccomandato

L'analisi delle mutazioni note nei geni MYH3, TNNT3, TNNI2 e TPM2 può essere un metodo rapido per identificare la mutazione patogena laddove la diagnosi clinica di DA2B sia stata confermata. Tuttavia, poiché non è possibile escludere a priori la presenza di una nuova mutazione e poiché le artrogriposi sono clinicamente e geneticamente eterogenee, può essere utile l’analisi next generation sequencing di un pannello multigene basato sul sequenziamento dell’esoma (EXOME PANEL) o del genoma (GENOME PANEL).

Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:

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