Panello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Sindrome di Bardet-Biedl (ALMS1, ARL6, BBIP1, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, C8orf37, CCDC28B, CEP290, LZTFL1, MKKS, MKS1, MKS3, SDCCAG8, TRIM32, TTC8, WDPCP)
Sommario
La sindrome di Bardet-Biedl (BBS) è una rara ciliopatia che colpisce diversi organi ed apparati. Questa sindrome è caratterizzata da pleiotropia ed espressività variabile. I segni e i sintomi della sindrome variano anche all’interno della stessa famiglia. Il deficit visivo è una delle caratteristiche principali. A causa della distrofia dei coni e dei bastoncelli, i pazienti vanno incontro a perdita progressiva del visus. Dal punto di vista oftalmologico, la prognosi resta scarsa, con problemi alla visione notturna che diventano evidenti a partide dalla metà dell’infanzia. Sono stati fin qui identificati numerosi geni le cui mutazioni causano la sindrome di Bardet-Biedl. La trasmissione autosomica recessiva e, in alcuni casi, digenica o oligogenica.
Descrizione clinica dettagliata
La sindrome di Bardet-Biedl è di solito caratterizzata da retinite pigmentosa, disfunzione renale, polidattilia, problemi comportamentali e ipogonadismo. Le anomalie renali sono piuttosto frequenti e rappresentano la principale causa di morbilità e mortalità insieme all’ipogenitalismo maschile e alle malformazioni genitourinari femminili.
Altre problematiche cliniche variabilmente riscontrabili nei pazienti affetti da sindrome di Bardet-Biedl sono:
- Problemi uditivi: nei bambini è comune il deficit dell’udito dovuto a otite media sieromucosa (glue ear). In quasi la metà dei pazienti adulti vi è comuqnue un qualche deficit dell’udito.
- Obesità del tronco: il grasso risulta sproporzionatamente distribuito più sull’addome e sul petto che sulle braccia e sulle gambe.
- Ritardo del linguaggio: i bambini possono avere voce nasale e acuta, solitamente associata a problemi di articolazione del linguaggio.
- Atassia: molti pazienti mostrano una compromissione della capacità di coordinamento dei movimenti volontari con conseguente andatura goffa.
- Diabete mellito: tende a comparire nell’adolescenza o nell’età adulta.
- Cataratta / astigmatismo: si possono avere opacità del cristallino e sofferenza del nervo ottico spesso associati all’aumento della pressione intraoculare.
- Brachidattilia / sindattilia: l’accorciamento delle dita delle mani e dei piedi ricorre in circa il 70% dei casi. Sono comuni anche le malformazioni dei piedi o delle dita dei piedi (piedi corti, larghi e piatti). Più rara è la clinodattilia.
- Anosmia: si tratta dell’incapacità di percepire gli odori. Non è particolarmentefrequente e può essere tanto permanente quanto transitoria.
- Ritardo dello sviluppo: molti bambini con sindrome di Bardet-Biedl mostrano ritardo di sviluppo, con problemi a motricità grossolana e fine e alla sfera psicosociale.
- Lieve ipertonia: si può talora osservare lieve ipertonia agli arti inferiori o anche a tutti e quattro gli arti.
- Anomalie cardiovascolari: nel 50% degli individui con la sindrome di Bardet-Biedl si osservano anomalie cardiache. In circa il 7% degli individui affetti si riscontrano malattie cardiache congenite. Le lesioni più comuni sono stenosi valvolari e difetti del setto atriale o ventricolare.
- Dismorfismi craniofacciali: brachiecefalia, macrocefalia, fronte stretta, calvizie frontali nei maschi, orecchie grandi, fissure palpebrali corte e strette, ponte nasale depresso, spostamento verso l’alto del naso e del labbro superiore, retrazione del viso sulla linea mediana, ecc.
- Anomalie comportamentali: Le anomalie comportamentali sono evidenti in circa il 33% degli affetti e comprendono immaturità emotiva, esplosioni d’ ira , mancanza di controllo, disinibizione, comportamenti compulsivi e depressione.
Prevalenza
La sindrome di Bardet-Biedl colpisce in pari numero sia maschi che femmine. La prevalenza è stimata tra 1:100.000 e 1: 160.000 in Europa e in America. La sindrome si manifesta con una maggiore frequenza nella popolazione beduina del Kuwait (1 su 13.500) e in alcune popolazioni di Terranova (1 su 17.500). Questa condizione è stata descritta per la prima volta dal Dr Bardet e dal Dr Biedl negli anni ’20.
Genetica molecolare
La sindrome Bardet-Biedl è clinicamente e geneticamente eterogenea, mostra ereditarietà autosomica recessiva (talora di tipo digenico o oligogenico) ed è molto frequente nelle popolazioni con un elevato tasso di consanguineità. La sindrome di Bardet-Biedl si verifica a causa di un difetto nei geni che codificano per proteine facenti parte della struttura ciliare ed è per questo che la sindrome viene classificata nel capitolo delle ciliopatie. Le cilia sono coinvolte nel movimento delle cellule e in molte vie di trasmissione dei segnali chimici necessari alla percezione degli stimoli sensoriali. Circa il 25% dei casi è dovuto a mutazioni del gene BBS1. Un altro 20% dei casi è causato da mutazioni del gene BBS10. Le mutazioni negli altri geni fin qui identificati sono responsabili di una piccola percentuale dei casi.
I geni le cui mutazioni causano la sindrome sono:
ALMS1, ARL6, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, C8orf37, CCDC28B, CEP290, LZTFL1, MKKS, MKS1, SDCCAG8, TRIM32, TTC8, WDPCP.
Le mutazioni di CCDC28B, MKS1, MKS3 e WDPCP possono anche avere un effetto modulatorio influenzando l’espressione del fenotipo Bardet-Biedl nei pazienti che presentano mutazioni causative in altri geni.
Le mutazioni nei seguenti geni sono state riportate solo in casi isolati e la loro associazione con la comparsa della sindrome è quindi ancora da confermare: BBIP1 e IFT27.
Diagnosi differenziale
Nella diagnosi differenziale del paziente con sospetto diagnostico per sindrome di bardet-Biedl vanno tenute in considerazion le seguenti entità cliniche:
- Sindrome di Laurence-Moon: gli individui affetti non mostrano polidattilia, ma sviluppano paraparesi spastica.
- Sindrome di Cohen: è un disturbo genetico che causa ritardo nello sviluppo, microcefalia, disabilità intellettiva, distrofia retinica e miopia progressiva.
- Sindrome di Alström: è una sindrome causata da obesità, distrofia dei coni e dei bastoncelli in età pediatrica e sordità.
- Sindrome di McKusick-Kaufman: i pazienti presentano malattie cardiache congenite, polidattilia e versamento pelvico.
- La sindrome di Meckel: nota anche come sindrome di Meckel-Gruber, è una rara sindrome caratterizzata da anomalie in diversi organi. Normalmente si ha fuoriuscita delle meningi attraverso un difetto nella parte posteriore o anteriore del cranio (encefalocele). Si hanno inoltre polidattilia e rene policistico.
- Sindrome di Biemond II: si tratta di una patologia genetica molto rara, caratterizzata da anomlie tissutali dell’iride, obesità, ritardo mentale, anomalie genito urinarie e polidattilia postassiale.
- Sindrome di Prader-Willi: la sindrome è caratterizzata da ipotonia, difficoltà di alimentazione e mancata crescita. Il ritardo cognitivo è costante. Possono essere presenti comportamenti ossessivi e pizzicamento della cute.
- Sindrome di Joubert: questa sindrome mostra una certa sovrapposizione clinica con la sindrome di Meckel. Mutazioni in diversi geni sono stati associati alla sindrome di Joubert e ben 13 di questi geni sono associati alla sindrome di Meckel. I geni della sindrome di Joubert / Meckel-Gruber sono: AHI1, ARL13B, B9D1, B9D2, C5orf42, CC2D2A, CEP104, CEP290, CEP41, CSPP1, INPP5E, KIAA0556, KIAA0586, KIF7, MKS1, NPHP1, TCTN1, TCTN2, TMEM138, TMEM216, TMEM231, TMEM237, TMEM67, TTC21B e ZNF423.
- Sindrome di Senior-Løken: la sovrapposizione fenotipica con la sindrome di Joubert e la sindrome di Bardet-Biedl è comune. Mutazioni sono state fin qui identificate nei geni CEP290, NPHP1, NPHP3, NPHP4, IQCB1 e SDCCAG8.
- Amaurosi congenita Leber (Leber Congenital Amaurosis – LCA): la LCA è una severa distrofia della retina, che diventa tipicamente evidente nel primo anno di vita. I geni della LCA sono AIPL1, CABP4, CEP290, CRB1, CRX, GDF6, GUCY2D, IMPDH1, IQCB1, KCNJ13, LCA5, LRAT, NMNAT1, OTX2, PRPH2, RD3, RDH12, RPE65, RPGRIP1, SPATA7 e TULP1.
Iter diagnostico raccomandato
L’eterogeneità genetica e la vastità della diagnosi differenziale rendono complesso l’approccio al test genetico, che è tuttavia fondamentale per la diagnosi precoce e l’analisi prenatale. Considerando l’elevato livello di complessità delle cause molecolari e dell’ereditarietà, è altamente raccomandato procedere a un pannello multigene di next generation sequencing, basato sul sequenziamento dell’esoma o del genoma completo, così che, in caso di esito negativo, sia possibile guardare immediatamente ad altri geni.
Panello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Sindrome di Bardet-Biedl (ALMS1, ARL6, BBIP1, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, C8orf37, CCDC28B, CEP290, LZTFL1, MKKS, MKS1, MKS3, SDCCAG8, TRIM32, TTC8, WDPCP)
Referenze:
Bardet-Biedl Syndrome. Forsythe E, Beales PL. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2003 Jul 14 [updated 2015 Apr 23]. PMID: 20301537
Bardet-Biedl syndrome. Forsythe E, Beales PL. Eur J Hum Genet. 2013 Jan;21(1):8-13. PMID: 22713813
Bardet-Biedl syndrome. Hrynchak PK. Optom Vis Sci. 2000 May;77(5):236-43. PMID: 10831213
New criteria for improved diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: results of a population survey. Beales PL, Elcioglu N, Woolf AS, Parker D, Flinter FA. J Med Genet. 1999 Jun;36(6):437-46. PMID: 10874630
Urographic findings in the Bardet-Biedl syndrome, formerly the Laurence-Moon-Biedl syndrome. Alton DJ, McDonald P. Radiology. 1973 Dec;109(3):659-63. PMID: 4772182
OMIM: 209900
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/bardet-biedl-syndrome
https://rarediseases.org/rare-diseases/bardet-biedl-syndrome/
