Sindrome di Bardet-Biedl

Panello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:

Sindrome di Bardet-Biedl (ALMS1, ARL6, BBIP1, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, C8orf37, CCDC28B, CEP290, LZTFL1, MKKS, MKS1, MKS3, SDCCAG8, TRIM32, TTC8, WDPCP)

Fundus di un paziente di 31 anni con la sindrome di Bardet Biedl – Fonte: commons.wikimedia.org

Sommario

La sindrome di Bardet-Biedl (BBS) è una rara ciliopatia che colpisce diversi organi ed apparati. Questa sindrome è caratterizzata da pleiotropia ed espressività variabile. I segni e i sintomi della sindrome variano anche all’interno della stessa famiglia. Il deficit visivo è una delle caratteristiche principali. A causa della distrofia dei coni e dei bastoncelli, i pazienti vanno incontro a perdita progressiva del visus. Dal punto di vista oftalmologico, la prognosi resta scarsa, con problemi alla visione notturna che diventano evidenti a partide dalla metà dell’infanzia. Sono stati fin qui identificati numerosi geni le cui mutazioni causano la sindrome di Bardet-Biedl. La trasmissione autosomica recessiva e, in alcuni casi, digenica o oligogenica.

Descrizione clinica dettagliata

La sindrome di Bardet-Biedl è di solito caratterizzata da retinite pigmentosa, disfunzione renale, polidattilia, problemi comportamentali e ipogonadismo. Le anomalie renali sono piuttosto frequenti e rappresentano la principale causa di morbilità e mortalità insieme all’ipogenitalismo maschile e alle malformazioni genitourinari femminili.

Altre problematiche cliniche variabilmente riscontrabili nei pazienti affetti da sindrome di Bardet-Biedl sono:

  • Problemi uditivi: nei bambini è comune il deficit dell’udito dovuto a otite media sieromucosa (glue ear). In quasi la metà dei pazienti adulti vi è comuqnue un qualche deficit dell’udito.
  • Obesità del tronco: il grasso risulta sproporzionatamente distribuito più sull’addome e sul petto che sulle braccia e sulle gambe.
  • Ritardo del linguaggio: i bambini possono avere voce nasale e acuta, solitamente associata a problemi di articolazione del linguaggio.
  • Atassia: molti pazienti mostrano una compromissione della capacità di coordinamento dei movimenti volontari con conseguente andatura goffa.
  • Diabete mellito: tende a comparire nell’adolescenza o nell’età adulta.
  • Cataratta / astigmatismo: si possono avere opacità del cristallino e sofferenza del nervo ottico spesso associati all’aumento della pressione intraoculare.
  • Brachidattilia / sindattilia: l’accorciamento delle dita delle mani e dei piedi ricorre in circa il 70% dei casi. Sono comuni anche le malformazioni dei piedi o delle dita dei piedi (piedi corti, larghi e piatti). Più rara è la clinodattilia.
  • Anosmia: si tratta dell’incapacità di percepire gli odori. Non è particolarmentefrequente e può essere tanto permanente quanto transitoria.
  • Ritardo dello sviluppo: molti bambini con sindrome di Bardet-Biedl mostrano ritardo di sviluppo, con problemi a motricità grossolana e fine e alla sfera psicosociale.
  • Lieve ipertonia: si può talora osservare lieve ipertonia agli arti inferiori o anche a tutti e quattro gli arti.
  • Anomalie cardiovascolari: nel 50% degli individui con la sindrome di Bardet-Biedl si osservano anomalie cardiache. In circa il 7% degli individui affetti si riscontrano malattie cardiache congenite. Le lesioni più comuni sono stenosi valvolari e difetti del setto atriale o ventricolare.
  • Dismorfismi craniofacciali: brachiecefalia, macrocefalia, fronte stretta, calvizie frontali nei maschi, orecchie grandi, fissure palpebrali corte e strette, ponte nasale depresso, spostamento verso l’alto del naso e del labbro superiore, retrazione del viso sulla linea mediana, ecc.
  • Anomalie comportamentali: Le anomalie comportamentali sono evidenti in circa il 33% degli affetti e comprendono immaturità emotiva, esplosioni d’ ira , mancanza di controllo, disinibizione, comportamenti compulsivi e depressione.

Prevalenza

La sindrome di Bardet-Biedl colpisce in pari numero sia maschi che femmine. La prevalenza è stimata tra 1:100.000 e 1: 160.000 in Europa e in America. La sindrome si manifesta con una maggiore frequenza nella popolazione beduina del Kuwait (1 su 13.500) e in alcune popolazioni di Terranova (1 su 17.500). Questa condizione è stata descritta per la prima volta dal Dr Bardet e dal Dr Biedl negli anni ’20.

Genetica molecolare

La sindrome Bardet-Biedl è clinicamente e geneticamente eterogenea, mostra ereditarietà autosomica recessiva (talora di tipo digenico o oligogenico) ed è molto frequente nelle popolazioni con un elevato tasso di consanguineità. La sindrome di Bardet-Biedl si verifica a causa di un difetto nei geni che codificano per proteine facenti parte della struttura ciliare ed è per questo che la sindrome viene classificata nel capitolo delle ciliopatie. Le cilia sono coinvolte nel movimento delle cellule e in molte vie di trasmissione dei segnali chimici necessari alla percezione degli stimoli sensoriali. Circa il 25% dei casi è dovuto a mutazioni del gene BBS1. Un altro 20% dei casi è causato da mutazioni del gene BBS10. Le mutazioni negli altri geni fin qui identificati sono responsabili di una piccola percentuale dei casi.

I geni le cui mutazioni causano la sindrome sono:

ALMS1, ARL6, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, C8orf37, CCDC28B, CEP290, LZTFL1, MKKS, MKS1, SDCCAG8, TRIM32, TTC8, WDPCP.

Le mutazioni di CCDC28B, MKS1, MKS3 e WDPCP possono anche avere un effetto modulatorio influenzando l’espressione del fenotipo Bardet-Biedl nei pazienti che presentano mutazioni causative in altri geni.

Le mutazioni nei seguenti geni sono state riportate solo in casi isolati e la loro associazione con la comparsa della sindrome è quindi ancora da confermare: BBIP1 e IFT27.

Diagnosi differenziale

Nella diagnosi differenziale del paziente con sospetto diagnostico per sindrome di bardet-Biedl vanno tenute in considerazion le seguenti entità cliniche:

  • Sindrome di Laurence-Moon: gli individui affetti non mostrano polidattilia, ma sviluppano paraparesi spastica.
  • Sindrome di Cohen: è un disturbo genetico che causa ritardo nello sviluppo, microcefalia, disabilità intellettiva, distrofia retinica e miopia progressiva.
  • Sindrome di Alström: è una sindrome causata da obesità, distrofia dei coni e dei bastoncelli in età pediatrica e sordità.
  • Sindrome di McKusick-Kaufman: i pazienti presentano malattie cardiache congenite, polidattilia e versamento pelvico.
  • La sindrome di Meckel: nota anche come sindrome di Meckel-Gruber, è una rara sindrome caratterizzata da anomalie in diversi organi. Normalmente si ha fuoriuscita delle meningi attraverso un difetto nella parte posteriore o anteriore del cranio (encefalocele). Si hanno inoltre polidattilia e rene policistico.
  • Sindrome di Biemond II: si tratta di una patologia genetica molto rara, caratterizzata da anomlie tissutali dell’iride, obesità, ritardo mentale, anomalie genito urinarie e polidattilia postassiale.
  • Sindrome di Prader-Willi: la sindrome è caratterizzata da ipotonia, difficoltà di alimentazione e mancata crescita. Il ritardo cognitivo è costante. Possono essere presenti comportamenti ossessivi e pizzicamento della cute.
  • Sindrome di Joubert: questa sindrome mostra una certa sovrapposizione clinica con la sindrome di Meckel. Mutazioni in diversi geni sono stati associati alla sindrome di Joubert e ben 13 di questi geni sono associati alla sindrome di Meckel. I geni della sindrome di Joubert / Meckel-Gruber sono: AHI1, ARL13B, B9D1, B9D2, C5orf42, CC2D2A, CEP104, CEP290, CEP41, CSPP1, INPP5E, KIAA0556, KIAA0586, KIF7, MKS1, NPHP1, TCTN1, TCTN2, TMEM138, TMEM216, TMEM231, TMEM237, TMEM67, TTC21B e ZNF423.
  • Sindrome di Senior-Løken: la sovrapposizione fenotipica con la sindrome di Joubert e la sindrome di Bardet-Biedl è comune. Mutazioni sono state fin qui identificate nei geni CEP290, NPHP1, NPHP3, NPHP4, IQCB1 e SDCCAG8.
  • Amaurosi congenita Leber (Leber Congenital Amaurosis – LCA): la LCA è una severa distrofia della retina, che diventa tipicamente evidente nel primo anno di vita. I geni della LCA sono AIPL1, CABP4, CEP290, CRB1, CRX, GDF6, GUCY2D, IMPDH1, IQCB1, KCNJ13, LCA5, LRAT, NMNAT1, OTX2, PRPH2, RD3, RDH12, RPE65, RPGRIP1, SPATA7 e TULP1.

Iter diagnostico raccomandato

L’eterogeneità genetica e la vastità della diagnosi differenziale rendono complesso l’approccio al test genetico, che è tuttavia fondamentale per la diagnosi precoce e l’analisi prenatale. Considerando l’elevato livello di complessità delle cause molecolari e dell’ereditarietà, è altamente raccomandato procedere a un pannello multigene di next generation sequencing, basato sul sequenziamento dell’esoma o del genoma completo, così che, in caso di esito negativo, sia possibile guardare immediatamente ad altri geni.

Panello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:

Sindrome di Bardet-Biedl (ALMS1, ARL6, BBIP1, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, C8orf37, CCDC28B, CEP290, LZTFL1, MKKS, MKS1, MKS3, SDCCAG8, TRIM32, TTC8, WDPCP)

Referenze:

Bardet-Biedl Syndrome. Forsythe E, Beales PL. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2003 Jul 14 [updated 2015 Apr 23]. PMID: 20301537

Bardet-Biedl syndrome. Forsythe E, Beales PL. Eur J Hum Genet. 2013 Jan;21(1):8-13. PMID: 22713813

Bardet-Biedl syndrome. Hrynchak PK. Optom Vis Sci. 2000 May;77(5):236-43. PMID: 10831213

New criteria for improved diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: results of a population survey. Beales PL, Elcioglu N, Woolf AS, Parker D, Flinter FA. J Med Genet. 1999 Jun;36(6):437-46.  PMID: 10874630

Urographic findings in the Bardet-Biedl syndrome, formerly the Laurence-Moon-Biedl syndrome. Alton DJ, McDonald P. Radiology. 1973 Dec;109(3):659-63. PMID: 4772182

OMIM: 209900

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/bardet-biedl-syndrome

https://rarediseases.org/rare-diseases/bardet-biedl-syndrome/

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