Sintesi
L’artrogriposi distale di tipo 1 (DA1) è caratterizzata da contratture multiple di mani e piedi (camptodattilia e piede torto) senza coinvolgimento degli organi viscerali e con intelligenza normale. Sono state descritti con numerosi pazienti affetti in più generazioni. La DA1 tipo B (DA1B) è causata da mutazioni nel gene MYBPC1 (mutazioni eterozigoti in questo gene causano anche l’artrogriposi tipo 2 – DA2). Un’altra forma di DA1 (DA1A) è causata da mutazione del gene TPM2, le cui mutazioni si associano anche a DA2B e miopatia nemalinica tipo 4.
Descrizione clinica dettagliata
Nell’ artrogriposi distale di tipo 1B si osservano camptodattilia, deviazione ulnare delle dita o contrattura del quarto dito, piede torto e talus verticale congenito. Le contratture agli arti inferiori tendono ad essere bilaterali, ma possono anche interessare un solo lato. In alcuni pazienti il coinvolgimento della mano può essere del tutto assente. La sindrome è caratterizzata da penetranza incompleta ed espressività variabile. Dal punto di vista clinico non vi è sostanzialmente alcuna differenza con la DA1A e la distinzione è puramente basata sulla causa genetica.
Genetica molecolare
La DA1B è causata da mutazioni eterozigoti con verosimile guadagno di funzione (gain-of-function) nel gene MYBPC1 o mutazioni in omozigosi con perdita di funzione (loss-of-function). L’ereditarietà può essere dunque autosomica dominante o, più raramente, autosomica recessiva. Le mutazioni eterozigoti che causano la forma dominante autosomica sono c.706T>C (p.Trp236Arg) e c.2566T>C (p.Tyr856His). Una mutazione omozigote causa di una forma autosomica recessiva, clinicamente lieve, è c.556G>A (p.E286K / p.Glu286Lys). Un’altra mutazione omozigote – c.952C>T (p.Arg318Ter) – causa una forma congenita molto grave, denominata sindrome congenita letale 4 (LCCS4). Due nuove mutazioni MYBPC1 – c.1075G>A (p.E359K / p.Glu359Lys) e c.956C>T (p.P319L / p.Pro319Leu) – sono state identificate in famiglie cinesi con DA2 (in una di queste le mutazioni erano allo stato di mosaicismo germinale).
Iter diagnostico raccomandato
In caso di sospetto clinico ben delineato, si può procedere allo screening mirato delle mutazioni note c.706T>C (p.Trp236Arg), c.2566T>C (p.Tyr856His), c.556G>A (p.Glu286Lys), c. 952C>T (p.Arg318Ter), c.1075G>A (p.Glu359Lys) e c.956C>T (p.Pro319Leu). Tuttavia, dal momento che le artrogriposi sono geneticamente e clinicamente eterogenee, è consigliabile eseguire la sequenza completa del gene MYBPC1 (EXOME GENE) o l’intero pannello delle artrogriposi su base esoma o genoma (EXOME PANEL, GENOME PANEL).
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
