Sintesi
L’artogriposi distale, tipo 2A (DA2A), è nota anche col nome di sindrome di Freeman-Sheldon (Freeman-Sheldon syndrome-, FSS), o sindrome della faccia da fischiatore, ed è causata da una mutazione eterozigote nel gene MYH3. Le mutazioni in questo gene possono anche causare l’artrogriposi distale tipo 2B (anche nota come sindrome di Sheldon Sheldon-Hall, un sottotipo geneticamente eterogeneo di artrogriposi distale causato anche da mutazioni nei geni TPM2, TNNT3 o TNNI2), l’artogriposiartrogriposi distale 8 (DA8) e una forma autosomica dominante della sindrome degli pterigi multipli. L’intelligenza nella sindrome di Freeman-Sheldon può essere normale, ma sono stati descritti anche casi con ritardo mentale profondo e grave coinvolgimento del sistema neurologico e anomalie documentabili alla risonanza magnetica del sistema nervoso centrale.
Descrizione clinica dettagliata
La DA2A è fenotipicamente simile alla DA1, ma, in aggiunta alle contrazioni di mani e piedi, è caratterizzata anche da anomalie orofaringee, scoliosi e tratti facciali distintivi come la che includono microstomia (cioè un orifizio orale molto piccolo, che alla nascita può essere anche di pochi millimetri), labbra sporgenti e una fossetta del mento a forma di H. Di conseguenza,Per via di queste peculiari caratteristiche facciali, la DA2A è stata chiamata anche sindrome della faccia da fischiatore. Le Tali caratteristiche facciali sono tipiche della DA2A e vengono utilizzate per la diagnosi differenziale con la DA1.
Fra gli altri segni clinici che più nel dettaglio, i seguenti segni clinici possono essere osservati in diverse combinazioni, si segnalano i seguenti: camptodattilia con deviazione ulnare delle dita, piede ecquinovaro, piede torto, anomala apparenzaie ai raggi x del pavimento della fossa cranica anteriore, occhi infossati con ipertelorismo, filtro allungato, naso e narici piccole, micrognazia, blefarofimosi, ptosi palpebrale, bassa statura, contrazioni articolari prossimali e distali, difficoltà di crescita, ipotonia, ritardo mentale severo, strabismo e sordità., sordità e come già detto bocca piccola.
Nei casi con un coinvolgimento neurologico profondo, che si pensa siano più spesso a trasmissione autosomica recessivi recessiva e verosimilmente dovuti dovuta a mutazioni in geni ancora ignoti, alla risonanza magnetica cerebrale può mostraresono evidenziabili atrofia generalizzata del cervello, del cervelletto e del tronco encefalico. In un caso è stato riportato il glaucoma giovanile bilaterale. In alcuni pazienti è stata osservata anchesi è manifestata l’ ipertermia maligna e iperpiressia alla somministrazione di determinati anestetici in corso di interventi chirurgici.
La sindrome può manifestarsi in soggetti di diverse generazioni all’interno di una famiglia, poiché la sua penetranza è ridotta,è stata riportata anche in diverse generazioni all’ interno della stessa famiglia con ridotta penetranza.
Genetica molecolare
La DA2A è causata da mutazioni del gene MYH3. Le mutazioni finora riportate includono due mutazioni nell’esone 17, c.2084G> A (p.Arg672His) e c.2083C>T T (p.Arg672Cys), l’ultima delle quali danneggia il meccanismo di attacco e ciclodella contrazione nel muscolo scheletrico adulto, ; la mutazione c.602C> T (p Thr178Ile) nell’esone 5 e due mutazioni nell’esone 21, c.2543T> A (Val825Asp) e c.2590_2592delCTC. EÈ stato dimostrato che le mutazioni del gene MYH3 possono essere presenti anche allo stato di mosaicismo germinale. La trasmissione della sindrome di Freeman-Sheldon dovuta a mutazioni del gene MYH3 è autosomica dominante, tuttavia alcuni autori hanno invocato la possibilità anche della trasmissione autosomica recessiva dovuta a mutazioni in geni ancora sconosciuti, specialmente quando il paziente abbia un coinvolgimento neurologico severo (vedi anche OMIM 277720).
Iter diagnostico raccomandato
L’analisi di mutazioni selezionate può essere condotta per rilevare le mutazioni malattie note nel gene MYH3. Tuttavia, poiché le artogriposi sono geneticamente e clinicamente eterogenee, il sequenziamento completo del gene MYH3 (EXOME GENE) o l’analisi di un pannello (EXOME PANEL) è raccomandata.
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
