Sindromi da iperaccrescimento

Child measuring his own height with an hand over the headPannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:

Sindromi da iperaccrescimento (AKT1, AKT3, APC2, CCND2, CDKN1C, DIS3L2, DNMT3A, EED, EZH2, GNAQ, GPC3, HIST1H1E, MTOR, NFIX, NSD1, OFD1, PDGFRB, PIK3CA, PIK3R2, RNF125, TCF20)

Sintesi

La sindrome da iperaccrescimento (completo o parziale), talvolta anche macrosomia, è una condizione geneticamente determinata con esordio nell’infanzia o nell’adolescenza. Finora sono state identificate mutazioni in diversi geni, anche se, essendo vasta l’eterogeneità genetica e clinica della sindrome, ulteriori geni devono essere ancora identificati. Le sindromi da iperaccrescimento sono più frequentemente ereditate in modo autosomico dominante, sebbene sia riportata anche l’ereditarietà autosomica recessiva. Le più comuni sindromi da iperaccrescimento sono la sindrome di Sotos e la sindrome di Beckwith-Weidemann, ma molte altre sindromi possono essere incluse in questo capitolo della genetica medica.

Descrizione clinica dettagliata

Sebbene talvolta esista una notevole sovrapposizione clinica, i progressi della genetica molecolare hanno consentito di arrivare alla diagnosi di una sindrome precisa in molti casi. La crescita somatica dipende sia da un aumento del volume che del numero delle cellule. L’iperacrescimento è definito dalle notevoli dimensioni corporee in termini di statura, iperacrescimento generalizzato o localizzato e aumento della circonferenza cranica (macrocefalia). La statura elevata è dovuta alla permanenza delle cartilagini epifisarie di accrescimento. Per distinguerla da alcuni disturbi endocrinologici (ormonali), sia acquisiti che genetici, che possono indurre l’aumento del tasso di crescita (come ad esempio il gigantismo ipofisario, causato dall’eccesso di ormone della crescita), la sindrome da iperaccrescimento resta per definizione non ormonale. Può anche essere presente un certo grado di ritardo mentale, nonché alcuni dismorfismi. Il ritardo cognitivo non è una caratteristica costante della sindrome, in quanto alcuni pazienti mostrano ritardo, mentre altri hanno intelligenza normale.

Sindrome di Sotos

La sindrome di Sotos (meno comunemente nota anche come gigantismo cerebrale) esordisce in utero ed è caratterizzata, nella stragrande maggioranza dei pazienti (90% crica), da tre segni clinici cardinali: 1. crescita eccessiva con conseguente alta statura e macrocefalia, 2. tratti craniofacciali distintivi, 3. ritardo di sviluppo.

La crescita eccessiva diventa solitamente evidente con altezza sempre superiore del 97 percento a partire dal sesto anno di vita. Tuttavia, l’altezza finale nell’adulto resta di solito nei limiti di norma grazie all’avanzamento in parallelo dell’età ossea. Faccia lunga e larga, scarsità di capelli nella zona fronto-temporale, flush malare, fessure palpebrali rivolte verso il basso e mento appuntito sono i tratti facciali più comuni. La macrocefalia si presenta con un aumento della ciconferenza della tesa sopra il 97 percento. La maggior parte dei pazienti mostra ritardo intellettivo da lieve a moderato, sebbene il QI possa variare da 30 a più di 100.

In aggiunta ai segni cardine, vengono spesso riportate anomalie neonatali e difficoltà di alimentazione, anomalie cardiache e renali, convulsioni, scoliosi, strabismo, disturbo da iperattività (ADHD), ventricolomegalia e ipoplasia del corpo calloso in associazione ad un aumento del rischio di neoplasie.

La sindrome di Sotos è causata da una mutazione del gene NSD1 (sindrome di Sotos 1, eredità autosomica dominante), nel gene NFIX (sindrome di Sotos 2, autosomica dominante) e forse anche nel gene APC2 (sindrome di Sotos 3, ereditarietà autosomica recessiva).

Sindrome di Beckwith-Wiedemann

La sindrome di Beckwith-Wiedemann è in realtà la più comune tra le sidromi da iperaccrescimento di origine genetica. È meno nota come sindrome exomphalos-macroglossia-gigantismo (sindrome EMG). La clinica è altamente variabile in quanto alcuni pazienti non presentano le classiche caratteristiche di esoftalmo, macroglossia e gigantismo e per questo sino ad oggi non esistono criteri assoluti per porre la diagnosi clinica. Come nella sindrome di Sotos, l’iperaccrescimento inizia in utero durante la seconda metà della gravidanza, spesso caratterizzata da polidramnios. Anche in questo caso, l’altezza raggiunta in età adulta è generalmente compresa nell’intervallo di normalità. L’anomalia della crescita può anche manifestarsi come emipertrofia e/o macroglossia (iperaccrescimento della lingua). L’ipoglicemia iperinsulinemica è riportata nel 30-50% dei neonati.

Spesso possono essere diagnosticati difetti della parete addominale (onfalocele, ernia ombelicale e diastasi del retto), palatoschisi e visceromegalia a carico del fegato, della milza, del pancreas, dei reni o del surrene. La citomegalia adrenocorticale fetale è patognomonica. Le anomalie renali possono includere malformazioni del parenchima, displasia midollare, nefrocalcinosi e nefrolitiasi. Come nella sindrome di Sotos, c’è un rischio maggiore di neoplasie, principalmente di tipo embrionale, come il tumore di Wilms e l’epatoblastoma, e rappresentano una priorità dal punto di vista clinico, in quanto la la diagnosi e il trattamento precoce possono ridurre l’incidenza di complicanze.

L’intelligenza è di solito normale, anche se può esserci un ritardo mentale da lieve a moderato, favorito dall’ipoglicemia neonatale e dai problemi alle vie aeree.

La sindrome di Beckwith-Wiedemann è causata da mutazione o delezione dei geni soggetti a imprinting nella regione cromosomica 11p15.5. Più in dettaglio, la sindrome può essere causata da:

  • Perdita di metilazione nel centro dell’ imprinting 2 (IC2) sul cromosoma materno (50% dei casi).
  • Mutazione eterozigote ad ereditarietà materna nel gene CDKN1C (40% dei casi con storia familiare e 5% -10% dei casi senza storia familiare).
  • Disomia uniparentale paterna per il cromosoma 11p15 (20% dei casi).
  • Acquisizione di metilazione nel centro dell’imprinting 1 (IC1) sul cromosoma materno (5% dei casi).
  • Anomalie citogeneticamente rilevabili che coinvolgono la regione cromosomica 11p15 (meno dell’1% dei casi).

Altre sindromi da iperaccrescimento

Sindrome da iperaccrescimento TCF20-relata. Recentemente nel gene TCF20 sono state riportate mutazioni eterozigoti troncanti de novo. La sindrome da iperacrescimento correlata a mutazioni di TCF20 è caratterizzata da lieve deficit intellettivo, alta statura, macrocefalia, obesità e ipotonia muscolare e forse da disordini dello spettro autistico.

Sindrome CLOVE. CLOVE è l’acronimo di Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular malformations, and Epidermal nevi, e include malformazioni dei tronchi vascolari progressive e complesse , distribuzione anomala del grasso corporeo, scoliosi di grado variabile e ingrossamento, senza malformazioni severe, delle ossa. Occasionalmente, sono stati segnalati asimmetria cranica, emimegalencefalia, disgenesia del corpo calloso, ptosi, nistagmo orizzontale, cataratte bilaterali, piedi e mani larghe, macrodattilia, segno del sandalo e manifestazioni neurologiche come l’epilessia. La sindrome CLOVE è causata da mutazioni attivanti somatiche postzigotiche a mosaico nel gene PIK3CA. I pazienti con sindrome CLOVE hanno un tasso inferiore di neoplasie, probabilmente a causa del numero limitato di cellule che sovraesprimono PIK3CA (il numero di cellule è limitato proprio perché la mutazione è presente a mosaico – mosaicismo somatico). Le mutazioni somatiche PIK3CA sono state osservate anche nei pazienti con diagnosi di sindrome di Klippel-Trenaunay-Weber, una sindrome con caratteristiche simili a quelle della sindrome CLOVE.

Sindrome megalencefalia-polimicrogiria-polidattilia-idrocefalo. La sindrome megalencefalia-polimicrogiria-polidattilia-idrocefalo (megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome – MPPH) è causata da mutazioni eterozigoti nel gene PIK3R2 (sia germinali che somatiche – nota bene: il gene è PIK3R2 e non PIK3CA). Oltre alle mutazioni PIK3R2 (MPPH1), mutazioni in altri geni possono causare altri sottotipi genetici di questa sindrome: MPPH2 è causata da mutazione nel gene AKT3 e MPPH3 è causata da mutazione nel gene CCND2. Vi è una notevole somiglianza fenotipica tra la MPPH e la sindrome megalencefalia-malformazione capillare-polimicrogiria (vedi sotto).

Sindrome megalencefalia-malformazione capillare-polimicrogiria. La megalencefalia-malformazione capillare-polimicrogiria (megalencephaly-capillary malformation syndrome – MCAP) è causata da mutazioni somatiche nel gene PIK3R2. La MCAP è una sindrome polimalformativa caratterizzata da uno spettro di anomalie che comprendono malformazioni capillari cutanee, megalencefalia primaria, iperaccrescimento prenatale, asimmetria cerebrale e del corpo, anomalie digitali (sindattilia con o senza polidattilia postassiale), displasia del tessuto connettivo con coinvolgimento della pelle, del tessuto sottocutaneo e delle articolazioni, malformazioni cervicali corticali e polimicrogiria.

Sindrome di Proteus. La sindrome di Proteus è una sindrome molto variabile caratterizzata da iperaccrescimento asimmetrico e sproporzionata delle parti del corpo, nevo cerebriforme del tessuto connettivo, nevi epidermici, disregolazione del tessuto adiposo, lipomi, arti sottili, cisti polmonari e malformazioni vascolari. La sindrome è grave ed è causata da una mutazione somatica attivante nel gene AKT1 (in particolare la mutazione attivante E17K [p.Glu17Lys]). La sindrome di Elattoproteus è considerata una forma inversa della sindrome di Proteus, in cui la ridotta crescita dei tessuti prevale sull’iperaccrescimento.

Sindrome di Sturge-Weber. La sindrome di Sturge-Weber è caratterizzata da malformazioni capillari, glaucoma, anomalie vascolari leptomeningeali e iperacrescimento del tessuto molle e scheletrico, con conivolgimento prevalente al labbro e alla mascella. La sindrome di Sturge-Weber è causata da mutazioni a mosaico nel gene GNAQ.

Sindrome di Smith-Kingsmore. La sindrome di Smith-Kingsmore è una rara sindrome autosomica dominante caratterizzata da deficit intellettivo, macrocefalia con fronte alta e bozze frontali, attacchi epilettici, ernia ombelicale e tratti dismorfici del viso. L’iperacrescimento è limitato alla testa, in quanto agli arti è invece osservabile accorciamento rizomelico. La sindrome è causata da mutazione eterozigoti nel gene MTOR.

Sindrome da iperaccrescimento di Kosaki. La sindrome da iperaccrescimento di Kosaki è caratterizzata da fronte prominente, proptosi, fissure palpebrali rivolte verso il basso, ponte nasale ampio, labbra sottili e mento appuntito. I pazienti sono alti e mostrano allungamento del segmento inferiore, delle mani e dei piedi. È inoltre osservabile pelle iperelastica e fragile. Le lesioni della materia bianca causano un progressivo deterioramento neurologico. La sindrome di iperaccrescimento di Kosaki (KOGS) è causata da mutazioni eterozigoti nel gene PDGFRB.

Sindrome di Tenorio. La sindrome di Tenorio è caratterizzata da iperacrescimento, macrocefalia e deficit intellettivo. Alcuni pazienti possono presentare lieve idrocefalia, ipoglicemia e malattie infiammatorie che ricordano la sindrome di Sjogren. Ulteriori segni possono essere osservati in modo variabile da paziente a paziente: fenomeno di Raynaud, cheratite, congiuntivite, limbite oculare, otite sierosa e polmonite. La sindrome di Tenorio è causata da mutazioni eterozigoti nel gene RNF125.

Sindrome di Simpson-Golabi-Behmel . La sindrome di Simpson-Golabi-Behmel è una condizione X-linked caratterizzata da iperaccrescimento pre- e postnatale, tratti grossolani del viso, difetti cardiaci e altre anomalie congenite, che possono a volte ricordare la sindrome di Beckwith-Wiedemann. La sindrome di Simpson-Golabi-Behmel 1 (SGBS1) è causata da mutazione nel gene GPC3. La sindrome di Simpson-Golabi-Behmel 2 (SGBS2) è causata da mutazione nel gene OFD1.

Sindrome di Costello. La sindrome di Costello è caratterizzata da polidramnios, iperaccrescimento fetale e macrocefalia, solitamente visibile all’ecografia prenatale. I pazienti con sindrome di Costello hanno un rischio maggiore di sviluppare patologia cancerosa e non cancerosa.

Iter diagnostico raccomandato

Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:

Sindromi da iperaccrescimento (AKT1, AKT3, APC2, CCND2, CDKN1C, DIS3L2, DNMT3A, EED, EZH2, GNAQ, GPC3, HIST1H1E, MTOR, NFIX, NSD1, OFD1, PDGFRB, PIK3CA, PIK3R2, RNF125, TCF20)

Bibliografia 

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Beckwith-Wiedemann Syndrome. Shuman C, Beckwith JB, Weksberg R. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. SourceGeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2000 Mar 3 [updated 2016 Aug 11]. PMID: 20301568

De novo nonsense and frameshift variants of TCF20 in individuals with intellectual disability and postnatal overgrowth. Schäfgen J, Cremer K, Becker J, Wieland T, Zink AM, Kim S, Windheuser IC, Kreiß M, Aretz S, Strom TM, Wieczorek D, Engels H. Eur J Hum Genet. 2016 Dec;24(12):1739-1745. PMID: 27436265

Sturge-Weber syndrome: soft-tissue and skeletal overgrowth. Greene AK, Taber SF, Ball KL, Padwa BL, Mulliken JB. J Craniofac Surg. 2009 Mar;20 Suppl 1:617-21. PMID: 19182685

OMIM: 117550614753617169130650616260616592312870, 612918185300616638

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