Cancro ereditario della mammella e dell’ovaio

Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:

Breast and ovarian cancer (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D, PTEN, STK11, TP53)

Sintesi

Il cancro della mammella rappresenta un’importante priorità sanitaria in tutto il mondo. Il cancro della mammella si sviluppa quando un gruppo di cellule si trasforma in senso neoplastico, crescendo poi senza controllo. Il cancro alla mammella colpisce quasi esclusivamente le donne; tuttavia, nel caso del cancro ereditario, anche alcuni uomini possono esserne colpiti. Le forme ereditarie di cancro della mammella sono state studiate per decadi e i continui progressi nel campo della genetica molecolare hanno reso possibile la scoperta di diversi meccanismi biochimici e genetici alla base dell’eziopatogenesi. La suscettibilità ereditaria al cancro della mammella aumenta anche la suscettibilità al cancro dell’ovaio e, qualche volta, ad altre forme di tumore, perciò è tipico riferirsi a questa condizione come sindrome del cancro ereditario della mammella e dell’ovaio o suscettibilità ereditaria al cancro della mammella e dell’ovaio.

Considerando l’impatto che alcune scelte profilattiche possono avere (come, ad esempio, la decisione di asportare chirurgicamente entrambe le mammelle e l’ovaio), è della massima importanza che il test genetico sia condotto soltanto sui geni le cui mutazioni sono provatamente patogene, escludendo tutti i geni la cui associazione con il cancro della mammella e dell’ovaio non sia stata confermata (“meno è meglio”). Per questo motivo, Breda Genetics ha revisionato la letteratura al fine di disegnare un pannello di geni secondo criteri stringenti, che consentano di ottimizzare il risultato e la consulenza genetica pre e post test.

Descrizione clinica dettagliata

Il cancro della mammella

Il cancro della mammella si riferisce a un tumore maligno che si sviluppa da un gruppo di cellule neoplastiche nella mammella, che sono in grado di invadere i tessuti circostanti o di metastatizzare in aree lontane del corpo. Il cancro della mammella può manifestarsi partendo dalle cellule dei lobuli, che sono le ghiandole che producono il latte, o dalle cellule dei dotti, che sono i passaggi che drenano il latte dai lobuli al capezzolo (Figura 1). Più raramente, il cancro della mammella può partire dallo stroma, che include tessuto adiposo e connettivo fibroso, o da altri tessuti.

Breast anatomy: lobules and ducts (sagittal section)

Figura 1 – Anatomia della mammella: lobuli e dotti, circondati dallo stroma.

Per delucidare l’eterogeneità istologica e anatomopatologica delle varie forme di cancro della mammella, esse sono state suddivise nei seguenti sottotipi intrinseci:

  • sottotipo luminale (o luminal subtype): è caratterizzato dalla particolare espressione del gene dei recettori degli estrogeni e di altri geni che codificano proteine caratteristiche delle cellule epiteliali luminali. Fino al 60% dei tumori alla mammella cade in questa categoria, che può essere ulteriormente divisa in due sottogruppi: il sottogruppo luminale A (luminal A subgroup) e il sottogruppo luminale B (luminal B subgroup), caratterizzati da espressioni differenziali dei geni dei recettori degli estrogeni, dei recettori del progesterone e geni associati alla proliferazione.
  • sottotipo basale (o basal-like subtype): è caratterizzato dall’espressione dei geni codificanti per le proteine delle cellule mioepiteliali basali della mammella. In questa categoria rientra il 15–20% delle forme di cancro della mammella. Anche se un chiaro profilo immunoistochimico di questo sottotipo ancora non è stato messo a punto, la mancanza di espressione dell’oncogene ERBB2 (precedentemente noto come HER2, human epidermal growth factor receptor 2) è un tratto consueto. Dato che i sottotipi basal-like mancano generalmente anche dell’espressione dei geni dei recettori per gli estrogeni e dei recettori del progesterone, essi sono comunemente chiamati anche cancro della mammella triplo negativo (triple negative breast cancer).
  • sottotipo HER2-arricchito (o HER2-enriched subtype). È caratterizzato da alti livelli di espressione dei geni localizzati nell’amplicone di HER2 nella regione cromosomica 17q12 (vedi il nostro articolo dedicato a BRCA1/BRCA2 per maggiori dettagli).

In termini di tipi istologici, la maggior parte dei tumori della mammella associati a BRCA1 sono adenocarcinomi invasivi dei dotti non tipizzati (no special type – NST), e di grading più alto rispetto al cancro della mammella sporadico. In termini di sottotipi intrinseci, la maggior parte dei tumori della mammella associati a BRCA1 sono di tipo basal-like.

Come i tumori della mammella associati a BRCA1 e i carcinomi sporadici, i tumori della mammella associati a BRCA2 sono per la maggior parte adenocarcinomi invasivi dei dotti non tipizzati, con scarsa o moderata differenziazione. Tuttavia, la sovraespressione dei recettori degli estrogeni, dei recettori del progesterone, di CK8 e CK18 portano a classificare i tumori della mammella associati a BRCA2 come tumori di tipo luminale, con la maggior parte dei casi rientrante nel sottotipo luminale B.

Per quanto riguarda i tumori della mammella associati a RAD51C, la maggior parte dei pazienti ha un grado intermedio di carcinoma invasivo dei dotti, e questo tipo di tumore appartiene al sottotipo intrinseco luminale A.
I tumori della mammella associati a CHECK2 appartengono al sottotipo luminale B.

Il tumore della mammella controlaterale può essere osservato sia in casi di cancro al seno sporadici che nel caso di cancro ereditario. Diversi studi sembrano evidenziare una tendenza a un più alto tasso di cancro nella mammella controlaterale nelle donne sottoposte a trattamento conservativo. I fattori di rischio per il cancro controlaterale includono età di insorgenza del primo cancro al seno e positività della storia familiare per esordio precoce. L’entità del rischio sembra inoltre modulata dalla mutazione genetica sottostante: infatti,  il rischio cumulativo di cancro al seno controlaterale a dieci anni si aggira intorno al 20% per i pazienti con mutazioni nel gene BRCA1 e al 10% per quelli con mutazioni nel gene BRCA2.

Cancro all’ovaio

Il tipo più comune di cancro all’ovaio nelle donne con suscettibilità genetica al cancro della mammella e dell’ovaio è l’adenocarcinoma sieroso. Gli adenocarcinomi sierosi sono generalmente di grading elevato e mostrano evidenti linfociti intraepiteliali, marcata atipia del nucleo e abbondanti mitosi. È stato recentemente osservato che la maggior parte dei casi di cancro di grading elevato insorge in realtà dalle tube di Falloppio invece che dalle ovaie. Risultati contrastanti sono stati fin qui ottenuti sul tasso di sopravvivenza al cancro dell’ovaio nelle donne con e senza mutazioni nei geni BRCA1 o BRCA2. Fin qui sembra che il dato relativo alla sopravvivenza sia migliore nelle pazienti con mutazione di BRCA1BRCA2 rispetto alle pazienti senza mutazioni in questi geni. Tuttavia, non tutti gli studi confermano questa tendenza.

Cancro della mammella nei maschi

Il rischio cumulativo di cancro della mammella nei maschi è più alto in maschi con mutazioni nei geni BRCA1BRCA2 rispetto ai maschi senza mutazioni in questi geni. Le mutazioni nel gene BRCA2 sembrano quelle che conferiscono un rischio maggiore (il rischio cumulativo a 70 anni in maschi con mutazione di BRCA1 è dell’1.2%, mentre il rischio cumulativo a 70 anni in maschi con mutazioni di BRCA2 è del 6.8%. Il rischio cumulativo nei maschi a 80 anni con mutazione in uno qualsiasi dei due geni è intorno al 9%.

Altri tipi di cancro

Più raramente, i pazienti con mutazioni nei geni BRCA1BRCA2 possono sviluppare altri tipi di cancro, come il tumore alla prostata, il tumore al pancreas o il melanoma. Le mutazioni nel gene BRCA2 conferiscono un rischio maggiore rispetto alle mutazioni nel gene BRCA1 per i tumori che non siano della mammella o dell’ovaio. La suscettibilità ai tumori della mammella e dell’ovaio dovuta a mutazione in altri geni (vedi oltre) può aumentare il rischio anche per altri tipi di tumore.

Prevalenza

A livello mondiale, il cancro della mammella è il cancro in assoluto più frequente nelle donne. Tra le donne sotto i 45 anni, il cancro della mammella è la prima causa di morte dovuta a cancro. Nel 2013, negli Stati Uniti è stato diagnosticato il cancro della mammella a 230.815 donne e 2.109 uomini; di questi, 40.860 donne e 464 uomini sono successivamente deceduti a causa della malattia. Nel 2012, in Europa è stato diagnosticato il cancro della mammella a 358.967 individui, e di questi 90.665 sono deceduti a causa della malattia.

Le forme ereditarie rappresentano circa il 5%–10% di tutti i cancri della mammella. Le mutazioni nei geni ad alta suscettibilità BRCA1 e BRCA2, insieme con quelle identificate in altri geni a rischio basso o intermedio, rappresentano circa il 45-48% dei casi di cancro ereditario della mammella e dell’ovaio, mentre per circa la metà di questi casi la diagnosi genetica rimane sfuggente, perché non si riesce a identificare alcuna mutazione nei geni di suscettibilità finora noti.

Genetica molecolare

BRCA1 e BRCA2

geni più frequentemente mutati nel cancro della mammella e dell’ovaio sono BRCA1 e BRCA2. Le mutazioni in questi geni rappresentano all’incirca il 25–28% dei casi. La suscettibilità al cancro della mammella e dell’ovaio correlata a mutazioni in BRCA1 e BRCA2 è trasmessa in modalità autosomica dominante. Il rischio di sviluppare il cancro della mammella in individui con una variante patogena in BRCA1BRCA2 è del 40%-80% nelle donne e dell’1%-10% nei maschi. Non sembrano esserci hot spots nelle sequenze di BRCA1 o BRCA2, sebbene gli esoni dal 10 al 12 di BRCA1 contengano una grande quantità di mutazioni clinicamente rilevanti, dato che sono molto importanti per la funzione di soppressione tumorale. Questa regione centrale della sequenza di BRCA1 è nota per interagire con diverse proteine coinvolte in un’ampia gamma di processi cellulari come la trascrizione, la riparazione del DNA e la progressione del ciclo cellulare. Sia mutazioni molto rare e mutazioni ricorrenti sono state identificate nei geni BRCA1 e BRCA2. Le mutazioni più frequenti derivano di solito da un effetto fondatore, come, ad esempio, le mutazioni c.68_69delAGc.5266dupC nel gene BRCA1 o la mutazione c.5946delT nel gene BRCA2 nella popolazione degli Ashkenazi (vedi il nostro articolo dedicato a BRCA1/BRCA2 per maggiori dettagli).

Le pazienti con mutazione di BRCA1 hanno dal 50% al 70% di rischio di sviluppare il cancro della mammella a 70 anni, mentre le pazienti con mutazione di BRCA2 mutato hanno dal 40% al 60% di rischio di sviluppare il cancro della mammella a 70 anni.

Altri geni correlati al cancro della mammella e dell’ovaio

Mutazioni germinali in altri geni con differenti livelli di penetranza assommano a circa il 20% dei casi di cancro ereditario della mammella. Molti di questi geni sono stati scoperti perché il cancro della mammella fa parte di un quadro sindromologico più complesso, nel quale compaiono anche altri tipi di cancro. Per esempio, la sindrome di Li–Fraumeni (legata a mutazioni nel gene TP53) è una sindrome autosomica dominante di predisposizione al cancro, che spesso si presenta nell’infanzia o nella giovinezza, e che porta di solito alla comparsa di sarcomi dei tessuti molli, osteosarcomi, tumori del cervello, adrenocorticocarcinomi, leucemie e cancro della mammella in età fertile.

Image 2 – Ripartizione delle mutazioni tra i geni correlati a cancro ereditario della mammella e dell’ovaio.

Considerando la frequenza delle mutazioni (dalla più alta alla più bassa), subito dopo i geni BRCA1BRCA2, vengono PALB2 (che causa anche l’anemia di Fanconi), RAD51D, RAD51C, MMR e BARD1 (Figura 2). Le mutazioni nel gene BRIP1, precedentemente considerate un basso fattore di rischio, non sono sostanzialmente associate a un aumento del rischio di cancro della mammella, come risultato da un ampio studio condotto su più di 48.000 pazienti a partire da 41 gruppi di studio del Breast Cancer Association Consortium (BCAC; PMID 26921362).

Per un approfondimento sui geni BRCA1BRCA2, vi invitiamo a leggere il nostro articolo dedicato a BRCA1/BRCA2.

Le mutazioni nel gene PALB2 aumentano il rischio di cancro della mammella da 5 a 9 volte rispetto alla media, un rischio quasi paragonabile a quello di una mutazione in BRCA1 o BRCA2. Le pazienti con il mutazione in PALB2 hanno un rischio di sviluppare il cancro della mammella che va dal 33% al 58%. È importante sottolineare che che le pazienti con mutazione nel gene PALB2 che appartengono a famiglie con una storia di cancro della mammella sembrano avere un rischio maggiore rispetto alle pazienti con mutazione nel gene PALB2 ma senza storia familiare.

Le mutazioni in eterozigosi nel gene RAD51D sono state identificate in famiglie con cancro della mammella e dell’ovaio. È stato dimostrato che le mutazioni nel gene RAD51D aumentano in modo prevalente il rischio di cancro all’ovaio (rischio relativo: 6.3) piuttosto che il rischio di cancro della mammella (rischio relativo: 1.3). Mutazioni nonsenso, frameshift e missenso sono state identificate in questo gene.

Le mutazioni nel gene RAD51C aumentano il rischio sia del cancro della mammella che del cancro all’ovaio. L’età media di insorgenza è di 53 anni (con un intervallo da 33 a 78) per il cancro della mammella e 60 anni (con un intervallo da 50 a 81) per il cancro dell’ovaio. In un primo studio su RAD51C, la penetranza delle mutazioni sembrava essere molto alta (tuttavia il dato è da prendere con cautela, poiché nuove evidenze vengono continuamente acquisite sugli effetti fenotipici e sui livelli di penetranza associati). Sono stati riportati carcinomi dei dotti invasivi e pre-invasivi, con un quadro variabile per quanto riguarda l’espressione dei geni dei recettori degli estrogeni e del progesterone. Sia adenocarcinomi sierosi che adenocarcinomi endometrioidi invasivi sono stati riportati nelle pazienti con mutazione del gene RAD51C.

Il gene BARD1 è stato studiato in un gruppo di famiglie finlandesi, nelle quali la mutazione  c.1670G>C (p.Cys557Ser) è risultata essere ricorrente e predisponente in modo prevalente al cancro della mammella. Successivi studi funzionali hanno dimostrato l’effetto verosimilmente patogeno della variante p.Cys557Ser e di altre varianti nel gene BARD1. Ad oggi, il database ClinVar contiene più di 40 varianti patogene, o verosimilmente patogene, per il gene BARD1. Tali varianti sono nonsenso, frameshift, missenso o mutazioni di splicing. Il prodotto del gene BARD1 è coinvolto nei processi di crescita e divisione cellulare e riparazione del DNA.

Vanno poi prese in considerazione le mutazioni nei geni che causano sindromi tumorali più specifiche, caratterizzate dall’insorgenza di tumori rari. Questi includono:

ATM. Mutazioni bialleliche nel gene ATM causano l’atassia-telangiectasia, che è caratterizzata da una progressiva atassia cerebellare con esordio tra 1 e 4 anni, aprassia oculomotoria, coreoatetosi, telangiectasia della congiuntiva, immunodeficienza, infezioni frequenti e rischio aumentato per tumori, in particolar modo per leucemia e linfoma. Portatori sani di mutazioni nel gene ATM (tipicamente i genitori di un individuo affetto) hanno approssimativamente un rischio 4 volte maggiore rispetto alla popolazione generale di sviluppare un tumore, primariamente un cancro della mammella. Il rischio di un tumore probabilmente dipende da più fattori, come l’età di esordio del cancro e il tipo di mutazione (missenso o troncante). Le mutazioni nel gene ATM associate a cancro della mammella tendono a essere del tipo missenso, mentre è meno comune che varianti di questo tipo siano presenti in individui affetti da atassia-telangiectasia (<10%). Il rischio di cancro della mammella può essere aumentato dall’esposizione alle radiazioni.

CDH1. Mutazioni germinali e somatiche nel gene CDH1 sono state trovate nel cancro della mammella lobulare e nel tumore gastrico diffuso ereditario (o hereditary diffuse gastric cancer, HDGC). Il tumore gastrico diffuso ereditario è una sindrome di predisposizione al cancro di tipo autosomico dominante. Portatori di mutazioni in eterozigosi nel gene CDH1 hanno dal 70 all’80% di rischio di sviluppare il tumore gastrico diffuso. Oltre al tumore gastrico, fino al 60% delle portatrici di una mutazione in questo gene sviluppano carcinoma lobulare della mammella. Alcuni pazienti con mutazione in CDH1 possono inoltre sviluppare tumore del colon-retto. Il cancro della mammella correlato a CDH1 può essere sporadico, bilaterale e manifestarsi prima dei 50 anni. In donne provenienti da famiglie con una storia di HDGC e una mutazione confermata nel gene CDH1, il rischio cumulativo di HDGC e cancro della mammella lobulare invasivo a 80 anni sembra essere rispettivamente intorno all’83% e 39%.

CHEK2. Inizialmente si pensava che mutazioni in eterozigosi nel gene CHEK2 causassero la sindrome di Li-Fraumeni di tipo 2. In realtà l’unico gene finora associato alla sindrome di Li-Fraumenti rimane TP53. Tuttavia,  è stato dimostrato che mutazioni nel gene CHEK2 possono causare il cancro della mammella nelle donne. In particolare, alcune evidenze sembrano suggerire una prevalenza più alta della mutazione 1100delC tra i casi che hanno un parente di primo grado affetto da cancro della mammella. Il cancro della mammella associato a CHECK2 appartiene al sottotipo luminale B.

MRE11A. Mutazioni in omozigosi o eterozigosi composta nel gene MRE11A causano il disturbo atassia-telangectasia-simile tipo 1, una rara malattia che colpisce lo sviluppo del cervello (vedi anche l’atassia-telangiectasia causata da mutazioni nel gene ATM). Questa malattia indebolisce anche il sistema immunitario e aumenta il rischio di cancro. Da rilevare che un altro sottotipo della stessa malattia, il disturbo atassia-telangectasia-simile di tipo 2, sembra essere causata da mutazioni nel gene PCNA (finora solo una famiglia è stata riportata in letteratura).

NBN. Le mutazioni del gene NBN causano la sindrome da rotture cromosomiche di tipo Nijmegen, una condizione che causa un rallentamento della crescita nell’infanzia. I pazienti mostrano bassa statura e hanno un rischio più alto per diversi tipi di tumori, incluso il cancro della mammella.

PTEN. Le mutazioni del gene PTEN causano la sindrome di Cowden, una malattia rara per la quale i pazienti hanno un rischio più alto di tumori al seno (sia benigni che maligni) e di noduli nel tratto digestivo, nella tiroide, nell’utero e nelle ovaie. Il rischio di cancro della mammella per le femmine con una mutazione nel gene PTEN sale fino all’85%, con un’età media alla diagnosi tra i 38 e i 46 anni e con il 50% di penetranza a 50 anni.  L’esordio più precoce di cancro della mammella documentato in paziente con mutazione di PTEN è di 17 anni (il che giustifica l’esecuzione del test molecolare anche prima dei 18 anni negli individui che, per storia familaire, sono a rischio di mutazione in PTEN).

STK11. Mutazioni in eterozigosi nel gene STK11 causano la sindrome di Peutz-Jeghers, patologia ereditata in modalità autosomica dominante e caratterizzata da macchie melanocitiche su labbra, mucosa boccale e dita, polipi amartomatosi gastrointestinali multipli, e rischio aumentato per varie neoplasie come il cancro della mammella, dell’ovaio e dei polmoni. I pazienti affetti possono anche sviluppare efelidi agli occhi, al naso, e alla bocca (intorno e all’interno).

TP53. I pazienti con mutazioni nel gene TP53 sono affetti dalla sindrome di Li-Fraumeni e sono a rischio aumentato di cancro della mammella e altri tipi di tumori, come leucemie, tumori del cervello e sarcomi (tumori delle ossa o del tessuto connettivo). Il rischio di cancro nelle femmine con una mutazione nel gene TP53 può raggiungere il 100%, mentre nei maschi arriva fino al 73%.

RAD50. Mutazioni bialleliche in questo gene causano il disturbo sindromico da rottura cromosomica simil-Nijmegen. Insieme con le proteine codificate dai geni MRE11A e NBN, il prodotto di RAD50 forma il complesso MRN, che entra in gioco nel processo di riparazione del danno al DNA. Le mutazioni in RAD50 aumentano il rischio di cancro della mammella proprio a causa del loro effetto dannoso sul processo di riparazione del DNA.

Da studi recenti emerge che i geni del complesso MRN (MRE11A, RAD50NBN) conferiscono un rischio intermedio per il cancro della mammella (la probabilità di ammalarsi risulta di 3 volte superiore a quello della popolazione generale). In questi geni le mutazioni missenso sono più frequenti delle mutazioni troncanti (PMID 24894818).

La relazione tra cancro della mammella e la sindrome di Lynch non è stata ancora chiarita. La sindrome di Lynch è causata da varianti patogene in uno dei geni di riparazione del mismatch (MisMatch Repair – MMR – MLH1, MSH2, MSH6, e PMS2) o nel gene EPCAM, ed è associata a un rischio aumentato per quei tumori che esibiscono instabilità dei microsatelliti, come il tumore al colon, tumore dell’endometrio, ovarico, dello stomaco, dell’intestino tenue, del tratto epatobiliare, del tratto urinario, del cervello e della pelle. Risultati contrastanti sono stati ottenuti in studi di associazione sulle mutazioni della sindrome di Lynch e il cancro della mammella, poiché non risulta alcuna evidenza definitiva che una mutazione in uno dei geni MMR possa aumentare il rischio del cancro alla mammella. Il test genetico per sindrome di Lynch resta tuttavia indicato nelle famiglie con cancro dell’ovaio e cancro al colon.

Fattori genetici nel cancro della mammella sporadico

Le mutazioni ad alta penetranza, come quelle che insorgono nei geni su menzionati, riescono a spiegare l’insorgenza del cancro alla mammella nella minoranza dei pazienti affetti da suscettibilità ereditaria, ma non gettano luce sul ruolo della genetica nei casi di cancro della mammella non familiare. Recentemente, dagli studi di associazione genome-wide (genome-wide association sudies – GWAS) sono emerse alcune evidenze su più di 80 loci che sembrano essere significativamente associati al cancro sporadico della mammella. Prese tutte insieme, tuttavia, queste varianti possono spiegare solo il 16% della componente genetica nel cancro sporadico. Per esempio, uno studio ha trovato una correlazione significativa tra due polimorfismi nel gene XRRC3 e il cancro della mammella. Da un altro studio sono emerse evidenze sulla possibile associazione fra cancro sporadico e quattro polimorfismi intronici nel gene FGFR2. Fino a oggi, più di 60 studi GWAS sono stati condotti sul cancro della mammella, ma, per ora, lo studio delle varianti identificate in questi studi risulta di utilità marginale nella valutazione del rischio malattia.

Iter diagnostico raccomandato

Considerando l’impatto che alcune scelte profilattiche possono avere (come, ad esempio, la decisione di asportare chirurgicamente entrambe le mammelle e l’ovaio), è della massima importanza che il test genetico sia condotto soltanto sui geni le cui mutazioni sono provatamente patogene, escludendo tutti i geni la cui associazione con il cancro della mammella e dell’ovaio non sia stata confermata (“meno è meglio”). Per questo motivo, Breda Genetics ha revisionato la letteratura al fine di disegnare un pannello di geni secondo criteri stringenti, che consentano di ottimizzare il risultato e la consulenza genetica pre e post test. Se il sequenziamento risulta negativo, allora bisogna prendere in considerazione il test per la ricerca di delezioni/duplicazioni, almeno per i geni BRCA1 e BRCA2. Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione (EXOME PANEL):

Cancro ereditario del pannello e dell’ovaio (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D, PTEN, STK11, TP53)

Referenze: www.breastcancer.org, www.cancer.org, PMID 20301488, PMID 20301790PMID 15122511, PMID 20301425, PMID 27716388, PMID 17200668, PMID 25337756, PMID 11729114, PMID 25824734PMID 15342711, PMID 28174632, PMID 20301661PMID 24894818OMIM 602774, OMIM 175200, OMIM 137215, OMIM 610832, OMIM 614291U.S. Cancer Statistics Working Group, European Cancer Observatory.

Posted in Academia, Schede cliniche, Ultimo Aggiornamento and tagged , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , .

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *