Sindrome di Coffin-Siris

Last update: dicembre 3, 2018

Pannelli Breda Genetics raccomandati per questa condizione:

Sindrome di Coffin-Siris (ARID1A, ARID1B, ARID2, DPF2, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, SOX11)

o

Difetti della modificazione degli istoni e loro diagnosi differenziale (incl. sindrome di Wiedemann-Steiner, Kabuki, Coffin-Siris, Nicolaides-Baraitser e Cornelia de Lange) (ARID1A, ARID1B, ARID2, DPF2, HDAC8, NIPBL, KMT2A, KMT2D, KDM6A, SMARCA2, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, SMC1A, SMC3, SOX11, RAD21)

La sindrome del quinto dito

Asian baby finger

La sindrome di Coffin-Siris (nota anche come sindrome del quinto dito) è una sindrome genetica molto rara. Sebbene la condizione sia caratterizzata da marcata variabilità clinica, vi sono delle caratteristiche distintive che comprendono le anomalie del quinto dito, il deficit intellettivo di vario grado, l’irsutismo e i tratti grossolani del volto.

Caratteristiche cliniche

L’anomalia del quinto dito consiste nell’assenza o ipoplasia della falange distale alle mani e/o ai piedi. In alcuni casi sono state descritte anche clinodattilia del quinto dito e ipoplasia della falange distale del secondo, terzo e quarto dito del piede.

Il deficit intellettivo varia da lieve a grave e può associarsi a ritardo sviluppo del linguaggio e delle capacità motorie (camminare, sedersi). I pazienti mostrano solitamente basso peso alla nascita, ipotonia generalizzata e microcefalia. I tratti grossolani del volto includono  sopracciglia spesse, sinofria (fusione delle sopracciglia sulla radice del naso), ponte nasale piatto, punta del naso larga e anteversa. L’irsutismo può essere notato sul viso e su altre parti del corpo.

Sono frequenti le infezioni respiratorie e l’ostruzione delle alte vie respiratorie causata dall’atresia (chiusura) delle coane.

Altri segni clinici variabilmente descritti in associazione alla sindrome includono: anomalie cardiache, malformazione di Dandy-Walker, atresia delle coane, patelle piccole, ernia inguinale e ombelicale, prolasso rettale, difficoltà alla suzione e all’alimentazione, diminuzione dell’attività fetale, ritardo di crescita intrauterino, iperfosfatasia, idronefrosi, ipoglicemia e telarca prematuro con sviluppo precoce delle ghiandole mammarie.

Cause

La sindrome di Coffin-Siris è molto rara. È stata più volte descritta una preponderanza nel sesso femminile, anche se ciò potrebbe essere dovuto alla maggiore difficoltà nel diagnosticare l’irsutismo nei maschi. Tutti i casi riportati sono sporadici. In alcuni pazienti (ma non in tutti) è possibile identificare mutazioni patogene eterozigoti nel gene ARID1A, ARID1B, ARID2, DPF2, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1 o SOX11. Le mutazioni di questi geni sono associate a trasmissione autosomica dominante, anche se la maggior parte dei casi appare dovuta a mutazione de novo (cioè non ereditata da un genitore). La trasmissione autosomica recessiva potrebbe essere caratteristica delle famiglie con ricorrenza della sindrome in fratelli e nelle quali sia negativo il test per i geni su menzionati (sebbene la ricorrenza in fratelli potrebbe spiegarsi anche con il mosaicismo germinale parentale per mutazioni dominanti). In un individuo con trisomia 9 a mosaico sono state trovate caratteristiche cliniche tipiche della sindrome di Coffin-Siris. Nel complesso, la sindrome rimane senza una conferma molecolare in circa il 10% dei casi.

Diagnosi

Fino ad ora non sono stati definiti criteri ufficiali per stabilire una diagnosi clinica di sindrome di Coffin-Siris. Il test genetico assume dunque importanza fondamentale per confermare la diagnosi. Il sequenziamento mirato e l’analisi di delezione/duplicazione dei geni noti può dare conferma molecolare in una maggioranza di pazienti. Il sequenziamento dell’esoma intero (whole exome sequencing) può rilevare mutazioni patogene nei geni noti e non noti, consentendo al contempo la diagnosi differenziale immediata con condizioni simili come le sindromi di Nicolaides-Baraitser e di Cornelia de Lange.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale della sindrome di Coffin-Siris include le seguenti entità cliniche:

  • sindrome di Nicolaides-Baraitser e sindrome di Cornelia de Lange (CdLS)
  • sindrome brachimorfismo-onicodisplasia-disfalangismo (BOD syndrome, OMIM 113477)
  • sindrome sordità-onicodistrofia-osteodistrofia e ritardo mentale (DOOR syndrome)
  • sindrome fetale alcolica
  • sindrome fetale da antiepilettici (embriopatia da idantoina/fenitoina)
  • sindrome di Mabry / iperfosfatasia con ritardo mentale 1 (OMIM 239300).
  • sindrome da delezione 4q.

Percorso diagnostico raccomandato

A causa dell’eterogenità genetica e della possibilità di mutazioni in geni non ancora associati a questa condizione clinica, la sindrome di Coffin-Siris si candida al test genetico tramite pannello di geni basato o sull’esoma clinico (6.000 geni) o sull’esoma intero (20.000 geni).

I pannelli Breda Genetics raccomandati per questa condizione sono i seguenti:

Sindrome di Coffin-Siris (ARID1A, ARID1B, ARID2, DPF2, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, SOX11)

o

Difetti della modificazione degli istoni e loro diagnosi differenziale (incl. sindrome di Wiedemann-Steiner, Kabuki, Coffin-Siris, Nicolaides-Baraitser e Cornelia de Lange) (ARID1A, ARID1B, ARID2, DPF2, HDAC8, NIPBL, KMT2A, KMT2D, KDM6A, SMARCA2, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, SMC1A, SMC3, SOX11, RAD21)

Bibliografia:

Mental retardation with absent fifth fingernail and terminal phalanx. Coffin GS, Siris E. Am J Dis Child. 1970 May;119(5):433-9. PMID: 5442442

Mutations affecting components of the SWI/SNF complex cause Coffin-Siris syndrome. Tsurusaki Y, Okamoto N, Ohashi H, Kosho T, Imai Y, Hibi-Ko Y, Kaname T, Naritomi K, Kawame H, Wakui K, Fukushima Y, Homma T, Kato M, Hiraki Y, Yamagata T, Yano S, Mizuno S, Sakazume S, Ishii T, Nagai T, Shiina M, Ogata K, Ohta T, Niikawa N, Miyatake S, Okada I, Mizuguchi T, Doi H, Saitsu H, Miyake N, Matsumoto N. Nat Genet. 2012 Mar 18;44(4):376-8. PMID: 22426308

Mutations in SWI/SNF chromatin remodeling complex gene ARID1B cause Coffin-Siris syndrome. Santen GW, Aten E, Sun Y, Almomani R, Gilissen C, Nielsen M, Kant SG, Snoeck IN, Peeters EA, Hilhorst-Hofstee Y, Wessels MW, den Hollander NS, Ruivenkamp CA, van Ommen GJ, Breuning MH, den Dunnen JT, van Haeringen A, Kriek M. Nat Genet. 2012 Mar 18;44(4):379-80. PMID: 22426309

Coffin-Siris syndrome and related disorders involving components of the BAF (mSWI/SNF) complex: historical review and recent advances using next generation sequencing. Kosho T, Miyake N, Carey JC. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2014 Sep;166C(3):241-51. PMID: 25169878

Coffin-Siris Syndrome. Schrier Vergano S, Santen G, Wieczorek D, Wollnik B, Matsumoto N, Deardorff MA. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2013 Apr 4 [updated 2018 Feb 8]. PMID: 23556151

Heterozygosity for ARID2 loss-of-function mutations in individuals with a Coffin-Siris syndrome-like phenotype. Bramswig NC, Caluseriu O, Lüdecke HJ, Bolduc FV, Noel NC, Wieland T, Surowy HM, Christen HJ, Engels H, Strom TM, Wieczorek D. Hum Genet. 2017 Mar;136(3):297-305. PMID: 28124119

Mutations in the BAF-Complex Subunit DPF2 Are Associated with Coffin-Siris Syndrome. Vasileiou G, Vergarajauregui S, Endele S, Popp B, Büttner C, Ekici AB, Gerard M, Bramswig NC, Albrecht B, Clayton-Smith J, Morton J, Tomkins S, Low K, Weber A, Wenzel M, Altmüller J, Li Y, Wollnik B, Hoganson G, Plona MR, Cho MT; Deciphering Developmental Disorders Study, Thiel CT, Lüdecke HJ, Strom TM, Calpena E, Wilkie AOM, Wieczorek D, Engel FB, Reis A. Am J Hum Genet. 2018 Mar 1;102(3):468-479. PMID: 29429572

Deletions and de novo mutations of SOX11 are associated with a neurodevelopmental disorder with features of Coffin-Siris syndrome. Hempel A, Pagnamenta AT, Blyth M, Mansour S, McConnell V, Kou I, Ikegawa S, Tsurusaki Y, Matsumoto N, Lo-Castro A, Plessis G, Albrecht B, Battaglia A, Taylor JC, Howard MF, Keays D, Sohal AS; DDD Collaboration, Kühl SJ, Kini U, McNeill A. J Med Genet. 2016 Mar;53(3):152-62. PMID: 26543203

Posted in Academia, Genetica Medica, Schede cliniche, Ultimo Aggiornamento and tagged , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , .

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *