Difetti della modificazione degli istoni

Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:

Difetti della modificazione degli istoni e loro diagnosi differenziale (incl. sindrome di Wiedemann-Steiner, Kabuki, Coffin-Siris, Nicolaides-Baraitser e Cornelia de Lange) (ARID1A, ARID1B, HDAC8, NIPBL, KMT2A, KMT2D, KDM6A, SMARCA2, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, SMC1A, SMC3, RAD21)

Sintesi

La modificazione degli istoni è un meccanismo epigenetico per il quale più di 100 modificazioni post-traduzionali possono avvenire all’estremità amminoterminale delle code istoniche nei nucleosomi. Tali modificazioni comprendono metilazione, acetilazione, ubiquitinazione e fosforilazione, e causano l’attivazione o la repressione della trascrizione dei geni, a seconda del tipo di amminoacido modificato e della sua posizione. Gli istoni giocano un ruolo chiave nell’epigenetica e molte malattie si sviluppano quando intervengono anomalie nei meccanismi epigenetici.

Descrizione clinica dettagliata

Sindrome di Wiedemann-Steiner: clinica e cause di un difetto della modificazione degli istoni

La sindrome di Wiedemann-Steiner (Wiedemann-Steiner syndrome – WDSTS) è stata descritta per la prima volta nel 1989 da Wiedemann e colleghi. Si tratta di una sindrome congenita malformativa complessa dallo spettro clinico variabile che può essere caratterizzato da ritardo di crescita pre e post-natale, ritardo dello sviluppo psicomotorio, ipotonia generalizzata, dismorfismi facciali variabili (fra cui: viso tondo e appiattito, asimmetria facciale con emi-ipoplasia destra o sinistra, dolicocefalia, telecanto, sopracciglia ispessite, lieve sinofria, naso corto, ipertelorismo, filtro alungato, mandibola ingrossata, fissure palpebrali accorciate e rivolte verso il basso, ptosi, orecchie a impianto basso, epicanto, palato arcuato e lieve clinodattilia), strabismo convergente alternato, bassa statura, ipertricosi dei cubiti (gomito), dilatazione dei calici renali, fossetta sacrale, arti corti e spessi.

La sindrome di Steiner è autosomica dominante ed è dovuta ad una mutazione eterozigote de novo che  causa aploinsufficienza del gene KMT2A (noto anche come MLL) che codifica per una metiltransferasi istonica. La sindrome è sporadica (i genitori, cioè, non sono affetti, ma la mutazione insorge in uno degli spermatozoi o delle cellule uovo). I trascritti mutanti del gene KMT2A sono soggetti a degradazione poiché riconosciuti come non funzionali dalla cellula (nonsense mediated decay).

La diagnosi differenziale con altri difetti della modificazione degli istoni e altri difetti epigenetici

È stato trovato che la sindrome di Wiedemann-Steiner può mostrare una sovrapposizione significativa con altre sindromi, in particolare con la sindrome di Cornelia de Lange, la forma tipica della sindrome di Kabuki (che pure è causata da mutazioni nei geni che sono coinvolti nella modificazione degli istoni) e le sindromi dovute a mutazioni del complesso associato a BRG1 e BRM [BRG1- and BRM-associated factor (BAF) complex], cioè la sindrome di Coffin-Siris e la sindrome di Nicolaides-Baraitser). Infatti, alcuni pazienti con una diagnosi iniziale provvisoria di una di queste sindromi sono stati più tardi diagnosticati come affetti da un’altra delle sindromi su menzionate.

La sindrome di Cornelia de Lange  è una sindrome congenita con uno spettro fenotipico clinicamente variabile che include dismorfismi facciali caratteristici come la sinofria, il ritardo mentale, il ritardo di crescita pre e post-natale, marcate anomalie digitali a mani e piedi e varie malformazioni splancniche. Circa il 65% dei pazienti con sindrome di Cornelia de Lange recano una mutazione patogena in uno di cinque diversi geni: NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21 e HDAC8.

La sindrome di Kabuki è una sindrome congenita caratterizzata da ritardo mentale, nanismo postnatale, dismorfismi facciali (che ricordano il trucco degli attori di una particolare forma di teatro giapponese, il Kabuki), scoliosi, quinto dito corto, persistenza dei cuscinetti sui polpastrelli delle dita e anomalie radiografiche dello scheltro. La sindrome di Kabuki tipo 1 (KABUK1) è autosomica dominante e causata da mutazione eterozigote nel gene KMT2D, mentre la sindrome di Kabuki tipo 2 (KABUK2) è X-linked è causata da mutazione nel gene KDM6A.

La sindrome di Coffin-Siris (anche nota col nome di Ritardo Mentale 16Mental retardation, autosomal dominant 16, MRD16) è dovuta a mutazione nel gene SMARCA4. La sindrome di Nicolaides-Baraitser (NCBRS) è dovuta a mutazioni nel gene SMARCA2. Entrambe sono sindromi malformative congenite con ritardo mentale che può mostrare sovrapposizione clinica con la sindrome di Widemann-Steiner. I pazienti con sindrome di Coffin-Siris possono mostrare ritardo di sviluppo, ipotonia, microcefalia, epilessia, malformazione di Dandy-Walker, problemi di vista o di udito, anomalie alle dita, sopracciglia ispessite, capelli diradati e irsutismo. La sindrome di Nicolaides-Baraitser è caratterizzata da ritardo mentale grave, attacchi epilettici ad insorgenza precoce, bassa statura, caratteristiche facciali dismorfiche e capelli diradati.

A causa della loro parziale somiglianza con la sindrome di Cornelia de Lange, possiamo tenere in considerazione anche la sindrome di Roberts (dovuta a mutazione nel gene ESCO2). Anche la sindrome di Adams-Oliver (dovuta a mutazione nel gene ARHGAP31, RBPJ, NOTCH1, DOCK6 o EOGT) può in alcuni casi somigliare ai difetti della modificazione degli istoni, sebbene le caratteristiche cliniche di queste due ultime sindromi possano essere più prontamente riconoscibili.

Pannelo Breda Genetics raccomandato per questa condizione:

Difetti della modificazione degli istoni e loro diagnosi differenziale (incl. sindrome di Wiedemann-Steiner, Kabuki, Coffin-Siris, Nicolaides-Baraitser e Cornelia de Lange) (ARID1A, ARID1B, HDAC8, NIPBL, KMT2A, KMT2D, KDM6A, SMARCA2, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, SMC1A, SMC3, RAD21)

Bibliografia

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Exome sequencing unravels unexpected differential diagnoses in individuals with the tentative diagnosis of Coffin-Siris and Nicolaides-Baraitser syndromes. Bramswig NC, Lüdecke HJ, Alanay Y, Albrecht B, Barthelmie A, Boduroglu K, Braunholz D, Caliebe A, Chrzanowska KH, Czeschik JC, Endele S, Graf E, Guillén-Navarro E, Kiper PÖ, López-González V, Parenti I, Pozojevic J, Utine GE, Wieland T, Kaiser FJ, Wollnik B, Strom TM, Wieczorek D. Hum Genet. 2015 Jun;134(6):553-68. PMID: 25724810

OMIM: 605130

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