Sommario
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:
La malattia di Stargardt è la più comune forma giovanile di degenerazione ereditaria della macula. Il tratto distintivo della malattia di Stargardt è la riduzione della visione centrale con diminuita percezione dei colori, mentre di solito la visione periferica è conservata. La patologia può essere causata da una mutazione in uno di quattro differenti geni, ma si osservano sovrapposizioni significative con altre malattie genetiche.
Descrizione clinica dettagliata
La malattia di Stargardt (nota anche come distrofia maculare di Stargardt o fundus flavimaculatus) è la più comune forma giovanile di degenerazione ereditaria della macula. Il tratto distintivo della malattia di Stargardt è la riduzione della visione centrale con diminuita percezione dei colori, mentre di solito la visione periferica è conservata (questo differenzia la malattia di Stargardt dalla retinite pigmentosa, dove è la visione periferica la prima a essere colpita, e solo successivamente si osserva la perdita delle visione centrale). La progressiva perdita della vista associata alla malattia di Stargardt è causata dalla morte delle cellule fotorecettrici nella regione centrale della retina chiamata macula. Dalla macula dipende “la visione fine”, che permette operazioni come leggere, guardare la televisione e osservare i volti.
L’esordio della malattia di Stargardt avviene tipicamente nell’infanzia o nell’adolescenza e la progressione è molto variabile. Alla fine, quasi tutti i pazienti con la malattia di Stargardt hanno una acuità visiva nell’intervallo di 20/200 – 20/400. La perdita della vista non può essere corretta con la prescrizione degli occhiali, delle lenti a contatto o con un intervento di chirurgia refrattiva. I pazienti possono mostrare deficit nella percezione dei colori. Il grado e il tipo di deficit della visione del colore si associa più chiaramente con la massima acuità visiva corretta (BCVA) piuttosto che con i risultati dell’elettroretinografia a campo pieno.
A un primo esame oftalmologico si osservano di solito delle macchiette gialle dentro e sotto la macula, che sono depositi di lipofuscina, un normale metabolita dell’attività cellulare, che si accumula in maniera anormale nella malattia di Stargardt. È poi tipico l’aspetto a “bronzo battuto” della fovea e parafovea, mentre con l’angiografia retinica a fluorescenza sono osservabili nella maggior parte dei casi zone di ipofluorescenza del fundus (il segno “dark choroid“).
Oltre che da eterogeneità genetica, la malattia di Stargardt è caratterizzata da un elevato grado eterogeneità fenotipica anche tra individui della stessa famiglia e/o con la stessa mutazione. Per spiegare la grande varietà fenotipica associata a ABCA4, è stato proposto un modello di correlazione genotipo-fenotipo, secondo il quale la gravità fenotipica è inversamente correlata all’attività residua della proteina.
I trial clinici attuali su pazienti con malattia di Stargardt sono riportati su clinicaltrials.gov.
Prevalenza
L’incidenza della malattia di Stargardt è stimata intorno all’1 su 8000–10,000 individui. Tuttavia, la frequenza di portatori sani nella popolazione generale è stimata essere superiore a quella calcolabile dall’incidenza (i carrier di mutazioni nel gene ABCA4 sono intorno all’1:20).
Genetica molecolare
La malattia di Stargardt è più comunemente ereditata come tratto autosomico recessivo. Tuttavia, la malattia di Stargardt di tipo 3 (causata da mutazioni nel gene ELOVL4) e la malattia di Stargardt di tipo 4 (causata da mutazioni nel gene PROM1) mostrano una trasmissione autosomica dominante. Inoltre, in famiglie in cui segregano tre o più alleli patogeni per la malattia di Stargardt di tipo 1, sono stati descritti numerosi casi di pseudodominanza dovuti soprattutto all’alta frequenza dei portatori nella popolazione generale.
La malattia di Stargardt di tipo 1 (STGD1) è causata da mutazioni in omozigosi o in eterozigosi composta nel gene ABCA4 sul cromosoma 1p22. Ad oggi, sono note più di 1000 mutazioni nel gene ABCA4 che possono causare la malattia di Stargardt. La maggior parte delle mutazioni sono missenso, che cambiano l’amminoacido codificato dalla proteina. Sono state identificate anche mutazioni nonsenso, frameshift, di splicing e piccole inserzioni/delezioni. Grandi delezioni/duplicazioni multiesoniche sono riportate in letteratura, ma sono generalmente rare (vecchi studi indicano una frequenza tra 0.3% e 2.2% dei cromosomi analizzati). Lo spettro mutazionale del gene ABCA4 differisce in maniera coerente tra differenti gruppi etnici.
Ad oggi, in un numero ancora significativo di pazienti (circa 15-20%) viene identificata una sola variante patogena in ABCA4. Esistono diverse spiegazioni per questa possibilità:
- La seconda mutazione patogena non si trova nelle porzioni codificanti del gene ABCA4. Alcune varianti possono trovarsi nel promotore del gene o nelle regioni regolatorie come gli enhancers, alterando l’efficienza di trascrizione del gene (come alcune varianti identificate da Bauwens et al., 2019, PMID: 30670881). Recentemente sono state identificate anche 35 mutazioni introniche profonde, studiate anche funzionalmente, alcune delle quali sono in grado di alterare lo splicing canonico.
- È presente una variante strutturale (delezioni, duplicazioni, inversioni…), che non può essere identificata dal sequenziamento NGS, per quanto questo tipo di mutazione sia molto raro. In un caso è anche stata riportata disomia uniparentale.
- È presente un secondo allele il cui comportamento non segue la genetica classica mendeliana. Zernant et al. (2018) hanno identificato il primo “extremely hypomorphic allele”, ovvero una variante intronica patogena solo quando si trova in trans ad un’altra mutazione loss-of-function. Gli stessi autori hanno anche identificato la presenza di alleli ipomorfi ricorrenti, come la c.5603A>T (p.Asn1868Ile), che hanno una frequenza alta nella popolazione generale (>1%) e che causano un fenotipo con esordio tardivo, quando in trans ad un allele che causa la completa perdita di funzione. In letteratura sono anche stati riportati alleli complessi (come il p.[(L541P; A1038V)] nell’Europa centrale), costituiti da due varianti patogene in cis (sullo stesso allele), che contribuiscono ad aumentare la variabilità fenotipica.
- Potrebbero esistere delle forme di retinopatia ABCA4-relata dominanti, di- o poli- geniche, anche se ad oggi questa ipotesi deve essere confermata. Infatti sulla base degli studi condotti, le mutazioni hanno prevalentemente un effetto loss-of-function o di aploinsufficienza, mentre non è mai stato ipotizzato un effetto di dominanza negativa. Proprio per questo sembra più probabile che, i casi che ad oggi appaiono dominanti, siano in realtà dovuti ad un secondo allele non ancora identificato. Inoltre, in famiglie in cui segregano tre o più alleli patogeni, sono stati descritti numerosi casi di pseudodominanza, dovuti soprattutto all’alta frequenza dei portatori nella popolazione generale (che va da 1.6% al 10%, a seconda dell’etnia).
Il gene ABCA4 venne descritto per la prima volta nel 1997 come gene causativo per la malattia di Stargardt. Poco dopo, diversi altri fenotipi furono associati a mutazioni nel gene ABCA4, che ora sta emergendo come la causa più frequente di fenotipi di degenrazione retinica a eredità mendeliana. Altri fenotipi associati a mutazioni nel gene ABCA4 includono: la distrofia dei coni e dei bastoncelli di tipo 3, la retinite pigmentosa di tipo 19 e la degenerazione maculare legata all’età di tipo 2. Nel complesso, le mutazioni del gene ABCA4 rappresentano circa l’80% di tutte le mutazioni che causano la malattia di Stargardt (e circa il 30% di tutti i casi di distrofia dei coni e dei bastoncelli).
Un sottotipo clinico della malattia di Stargardt di tipo 1, chiamato degenerazione maculare giovanile, è causata da mutazioni nel gene CNGB3. Il termine malattia di Stargardt di tipo 2 non è più in uso, perché il locus genetico erroneamente associatovi all’inizio è stato rimappato sul locus STGD3.
In due famiglie, mutazioni patogene nel gene ABCA4 sono state trovate in aggiunta a mutazioni patogene nel gene GPR143 (albinismo oculare di tipo 1). I pazienti presentavano in maniera variabile un fenotipo complesso e sovrapponibile sia alla malattia di Stargardt sia all’albinismo oculare di tipo 1 X-linked (OA1).
Diagnosi prenatale
Una diagnosi prenatale basata su esame clinico con gli ultrasuoni non è possibile. Il test molecolare è possibile solo se la mutazione familiare è nota. L’identificazione di retinopatie basata su mutazioni del gene ABCA4 fornisce una diagnosi molecolare specifica e permette la rapida attuazione di semplici precauzioni che possono rallentare il decorso della malattia.
Diagnosi differenziale
Distrofia maculare vitelliforme di Best (da mutazioni nel gene BEST1) è una distrofia maculare a lenta progressione con un esordio generalmente nell’infanzia o nell’adolescenza. Sono segni tipici la riduzione dell’acuità visiva centrale e la metamorfopsia, mentre di solito la visione periferica e l’adattamento al buio sono conservati. In un paziente con mutazioni in BEST1, è stata osservata una maculopatia all’occhio di bue (che viene di solito identificata nella distrofia dei coni e dei bastoncelli, nella malattia di Stargardt e in altre maculopatie).
La degenerazione retinica a esordio tardivo (LORD, da mutazioni nel gene C1QTNF5) è una malattia autosomica dominante caratterizzata da cecità notturna e depositi giallo o bianchi (depositi di Drusen) punteggiati sotto la retina. Tuttavia, in questa malattia anche la visione periferica è compromessa e l’età d’esordio è tipicamente compresa tra i cinquanta e i sessant’anni.
Ipotricosi con degenerazione maculare giovanile (HJMD) è causata da mutazioni in omozigosi nel gene CDH3 gene. I pazienti non mostrano nessun altro tipo di manifestazioni di displasie ectodermiche. Si osserva una perdita della visione centrale per compromissione sia dei coni che dei bastoncelli, insieme con una lieve distrofia retinica periferica.
Alcuni pazienti con una distrofia maculare vitelliforme di tipo 3 (da mutazioni nel gene PRPH2) possono ricevere al principio una diagnosi di malattia di Stargardt. La distrofia maculare vitelliforme di tipo 3 è caratterizzata da lesioni subretiniche della fovea isolate, ovoidali e giallognole. Tuttavia, l’esordio è posteriore a quello della malattia di Stargardt, in quanto è di solito compreso tra la quarta e la quinta decade di vita, con una riduzione protratta della acuità visiva e lieve metamorfopsia.
La distrofia maculare occulta può essere facilmente differenziata dalla malattia di Stargardt attraverso l’esame del fundus, dato che esso appare completamente normale. Tuttavia, l’età di esordio, i sintomi clinici e la progressione della malattia possono vagamente ricordare la malattia di Stargardt, specialmente per la ridotta acuità visiva e per possibili lievi problemi nella visione dei colori. Nei pazienti la malattia è riconoscibile grazie all’elettroretinografia multifocale, laddove un’elettroretinografia a campo pieno risulta normale. Si pensa che nei pazienti con distrofia maculare occulta la disfunzione retinica sia localizzata in posizione distale rispetto alle cellule gangliari site nell’area centrale della retina. La malattia mostra una trasmissione autosomica dominante ed è causata da mutazioni nel gene RPIL1.
La degenerazione maculare atrofica X-linked (da mutazioni nel gene RPGR) è caratterizzata principalmente da atrofia maculare, che causa una progressiva perdita della acuità visiva con una compromissione minima della vista periferica. Di solito si osserva in pazienti maschi. L’elettroretinogramma a campo pieno può riportare una risposta normale dei coni e dei bastoncelli in alcuni maschi affetti.
La distrofia del fondo oculare di Sorsby è una distrofia retinica autosomica dominante caratterizzata dalla perdita di visione centrale, risultato di una malattia maculare, entro la quarta o quinta decade di vita e perdita della visione periferica in tarda età. La distrofia del fondo oculare di Sorsby è autosomica dominante e causata da mutazioni in eterozigosi del gene TIMP3.
In alcuni pazienti affetti da distrofia dei coni e dei bastoncelli di tipo 7 (da mutazione nel gene RIMS1, trasmissione autosomica dominante), possono essere osservati dei tratti altamente suggestivi per condizioni molto simili alla malattia di Stargardt. La distrofia dei coni e dei bastoncelli (CORD) porta in maniera peculiare a una precoce perdita della visione. Una iniziale perdita di visione dei colori e dell’acuità visiva è seguita dalla nictalopia (cecità notturna) e perdita di visione periferica.
Strategie per il test genetico
In passato, veniva altamente consigliato eseguire un test genetico basato su pannelli, data l’alta eterogeneità genetica e la presenza di alcuni tratti sovrapponibili con altre oftalmopatie della malattie di Stargardt. I pannelli basati su sequenziamento dell’esoma clinico (6.000 geni; EXOME PANEL) aprono le porte all’esplorazione delle mutazioni in geni addizionali se il primo pannello è risultato negativo. Sebbene questa indicazione rimanga ad oggi il gold standard, con l’identificazione di un numero sempre maggiore di mutazioni che si trovano al di fuori della porzione codificante del gene ABCA4 (i.e, introniche profonde, nell’UTR o nel promotore), sta diventando sempre più necessario eseguire il sequenziamento basato sull’intero genoma (GENOME PANEL). Grandi delezioni/duplicazioni possono essere identificate con appropriati algoritmi sui dati di sequenziamento, e in una fase successiva confermate con metodi appositi come l’MLPA o la qPCR.
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:
Fonti
http://www.blindness.org/stargardt-disease,
Progress and prospects of next-generation sequencing testing for inherited retinal dystrophy. Chiang JP, Lamey T, McLaren T, Thompson JA, Montgomery H, De Roach J. Expert Rev Mol Diagn. 2015;15(10):1269-75. PMID: 26394700
Fixation Improvement through Biofeedback Rehabilitation in Stargardt Disease. Scuderi G, Verboschi F, Domanico D, Spadea L. Case Rep Med. 2016;2016:4264829. PMID: 27212950
Phenotypic Variation in a Family With Pseudodominant Stargardt Disease. Huckfeldt RM, East JS, Stone EM, Sohn EH. JAMA Ophthalmol. 2016 Mar 31. PMID 27030965
Screening of ABCA4 Gene in a Chinese Cohort With Stargardt Disease or Cone-Rod Dystrophy With a Report on 85 Novel Mutations. Jiang F, Pan Z, Xu K, Tian L, Xie Y, Zhang X, Chen J, Dong B, Li Y. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016 Jan 1;57(1):145-52. PMID: 26780318
Next-generation sequencing of ABCA4: High frequency of complex alleles and novel mutations in patients with retinal dystrophies from Central Europe. Ścieżyńska A, Oziębło D, Ambroziak AM, Korwin M, Szulborski K, Krawczyński M, Stawiński P, Szaflik J, Szaflik JP, Płoski R, Ołdak M. Exp Eye Res. 2016 Apr;145:93-99. PMID: 26593885
Cerebral Involvement in Stargardt’s Disease: A VBM and TBSS Study. Olivo G, Melillo P, Cocozza S, D’Alterio FM, Prinster A, Testa F, Brunetti A, Simonelli F, Quarantelli M. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015 Nov;56(12):7388-97. PMID: 26574798
Complex inheritance of ABCA4 disease: four mutations in a family with multiple macular phenotypes. Lee W, Xie Y, Zernant J, Yuan B, Bearelly S, Tsang SH, Lupski JR, Allikmets R. Hum Genet. 2016 Jan;135(1):9-19. PMID: 26527198
Colour Vision in Stargardt Disease. Vandenbroucke T, Buyl R, De Zaeytijd J, Bauwens M, Uvijls A, De Baere E, Leroy BP. Ophthalmic Res. 2015;54(4):181-94. PMID: 26492201
Expanding the Mutation Spectrum in ABCA4: Sixty Novel Disease Causing Variants and Their Associated Phenotype in a Large French Stargardt Cohort. Nassisi M, Mohand-Saïd S, Dhaenens CM, Boyard F, Démontant V, Andrieu C, Antonio A, Condroyer C, Foussard M, Méjécase C, Eandi CM, Sahel JA, Zeitz C, Audo I. Int J Mol Sci. 2018 Jul 27;19(8):2196. doi: 10.3390/ijms19082196. PMID: 30060493
Mutation Spectrum of the ABCA4 Gene in 335 Stargardt Disease Patients From a Multicenter German Cohort-Impact of Selected Deep Intronic Variants and Common SNPs. Schulz HL, Grassmann F, Kellner U, Spital G, Rüther K, Jägle H, Hufendiek K, Rating P, Huchzermeyer C, Baier MJ, Weber BH, Stöhr H. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017 Jan 1;58(1):394-403. doi: 10.1167/iovs.16-19936. PMID: 28118664
Extremely hypomorphic and severe deep intronic variants in the ABCA4 locus result in varying Stargardt disease phenotypes. Zernant J, Lee W, Nagasaki T, Collison FT, Fishman GA, Bertelsen M, Rosenberg T, Gouras P, Tsang SH, Allikmets R. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2018 Aug 1;4(4):a002733. doi: 10.1101/mcs.a002733. PMID: 29848554
Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Prog Retin Eye Res. 2020 Nov;79:100861. doi: 10.1016/j.preteyeres.2020.100861. Epub 2020 Apr 9. PMID: 32278709
Frequent hypomorphic alleles account for a significant fraction of ABCA4 disease and distinguish it from age-related macular degeneration. Zernant J, Lee W, Collison FT, Fishman GA, Sergeev YV, Schuerch K, Sparrow JR, Tsang SH, Allikmets R. J Med Genet. 2017 Jun;54(6):404-412. doi: 10.1136/jmedgenet-2017-104540. Epub 2017 Apr 26. PMID: 28446513;
Correlating the Expression and Functional Activity of ABCA4 Disease Variants With the Phenotype of Patients With Stargardt Disease. Garces F, Jiang K, Molday LL, Stöhr H, Weber BH, Lyons CJ, Maberley D, Molday RS. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018 May 1;59(6):2305-2315. doi: 10.1167/iovs.17-23364. PMID: 29847635
ABCA4-associated disease as a model for missing heritability in autosomal recessive disorders: novel noncoding splice, cis-regulatory, structural, and recurrent hypomorphic variants. Bauwens M, Garanto A, Sangermano R, Naessens S, Weisschuh N, De Zaeytijd J, Khan M, Sadler F, Balikova I, Van Cauwenbergh C, Rosseel T, Bauwens J, De Leeneer K, De Jaegere S, Van Laethem T, De Vries M, Carss K, Arno G, Fakin A, Webster AR, de Ravel de l’Argentière TJL, Sznajer Y, Vuylsteke M, Kohl S, Wissinger B, Cherry T, Collin RWJ, Cremers FPM, Leroy BP, De Baere E. Genet Med. 2019 Aug;21(8):1761-1771. doi: 10.1038/s41436-018-0420-y. Epub 2019 Jan 23. PMID: 30670881
