Sindrome di Aicardi-Goutières

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Aicardi-Goutières syndrome (ADAR, IFIH1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, TREX1)

Sintesi

La sindrome di Aicardi-Goutières (AGS) è una patologia estremamente rara che colpisce principalmente il cervello, il sistema immunitario e la pelle. Alla nascita, i segni e i sintomi della malattia sono per lo più assenti poiché l’insorgenza è solitamente nel primo anno di vita. Tuttavia, in circa il 20% dei pazienti sono presenti alla nascita trombocitopenia, livelli ematici elevati di enzimi epatici, epatosplenomegalia e risposte neurologiche anormali. La combinazione di questi sintomi è associata alla risposta del sistema immunitario a infezioni virali congenite, sebbene nei pazienti non sia possibile diagnosticare alcuna infezione effettiva. Pertanto, la AGS viene talvolta definita come “imitazione di un’infezione congenita”. AGS è ereditata prevalentemente in modo autosomico recessivo. Raramente, può essere ereditata in modo autosomico dominante con possibili mutazioni de novo (questo è più tipico quando non c’è una storia familiare per la malattia).

Descrizione clinica dettagliata

La sindrome di Aicardi-Goutières è un’encefalopatia progressiva solitamente caratterizzata da calcificazioni dei gangli della base, microcefalia acquisita, linfocitosi cronica nel liquido cerebrospinale, anomalie della sostanza bianca e aumento dell’interferone alfa. A causa di gravi problemi neurologici, la maggior parte dei pazienti non sopravvive dopo l’infanzia. Tuttavia, gli individui con problemi neurologici più lievi e insorgenza tardiva possono vivere fino all’età adulta.

  • I problemi di alimentazione vengono identificati in quanto, durante l’encefalopatia, i bambini affetti non si nutrono bene e di solito sono irritabili.
  • I pazienti possono mostrare regressione dello sviluppo.
  • La crescita del cervello e del cranio è rallentata.
  • Danno e infiammazione dei tessuti possono essere presenti nel sistema nervoso centrale.
  • Calcificazioni (depositi anormali di calcio) e leucodistrofia (deterioramento della sostanza bianca) sono reperti cerebrali tipici.
  • La disabilità intellettiva può essere profonda.
  • Possono comparire problemi neuromuscolari come tensione involontaria di vari muscoli, rigidità muscolare e tono muscolare debole nel tronco.
  • La pelle delle orecchie e delle dita delle mani e dei piedi può essere pruriginosa e dolorosa.
  • Un altro segno tipico della sindrome di Aicardi-Goutières sono i geloni, che sono lesioni gonfie e rosse, causate dall’infiammazione dei piccoli vasi sanguigni.
  • In questo disturbo possono verificarsi anche rigidità articolare, ulcere della bocca e problemi di vista, nonché piressia sterile ed epatosplenomegalia.

Prevalenza

La sindrome di Aicardi-Goutières è una malattia rara. La sua esatta prevalenza è sconosciuta a causa della sua estrema rarità.

Genetica molecolare

La sindrome di Aicardi-Goutieres è una malattia geneticamente eterogenea. Finora è stata associata a mutazioni nei seguenti geni:

ADAR, TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2B, IFIH1 e SAMHD1.

I geni RNASEH2A, RNASEH2B e RNASEH2C, TREX1 forniscono istruzioni per la produzione di nucleasi. Le nucleasi sono enzimi che aiutano a rompere le molecole di DNA e RNA. Le mutazioni in questi geni provocano l’accumulo di DNA e RNA non necessari nelle cellule. DNA e RNA non necessari possono essere scambiati dalle cellule per quelli di invasori virali. Questo innesca le reazioni del sistema immunitario, che si traducono nei segni e nei sintomi della sindrome di Aicardi-Goutières.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale genetica della sindrome di Aicardi-Goutieres include quanto segue:

  • Microangiopatia cerebroretinica con calcificazioni e cisti.
  • Sindrome di Labrune (leucoencefalopatia, calcificazioni cerebrali e cisti).
  • Aciduria 3-idrossiisobutirrica (microcefalia, dismorfismi facciali, calcificazioni intracerebrali congenite e alterazione della migrazione cerebrale).
  • Citopatie mitocondriali (inclusa la sindrome di Leigh e l’encefalopatia mitocondriale familiare con calcificazioni intracerebrali)
  • Sindrome di Hoyeraal-Hreidarsson, una forma grave di discheratosi congenita, che è causata da mutazioni in DKC1 o TINF2.
  • Sindrome di Cockayne classica.
  • Polimicrogiria con calcificazioni band-like.
  • Sindrome da microcefalia-calcificazione intracranica (MICS – è probabile che la maggior parte dei casi di MICS siano in realtà AGS). Un certo numero di altri fenotipi sono associati alla calcificazione intracranica neonatale. Quindi la diagnosi differenziale è ancora più ampia.
  • Tra le cause non genetiche le infezioni congenite TORCH sono le condizioni più comuni e importanti da escludere.

Test genetici

Gli approcci ai test molecolari possono essere eseguiti mediante test seriali di un singolo gene, sebbene il test di pannelli multi-genici basato sul sequenziamento di nuova generazione sia certamente più veloce e conveniente. Se viene identificata solo una variante patogena in RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C o SAMHD1, la successiva analisi delle delezioni/duplicazioni sul singolo gene può essere presa in considerazione. Se in TREX1 o ADAR viene identificata una variante patogena eterozigote che non è nota essere associata all’AGS autosomica dominante, può essere presa in considerazione anche l’analisi delle delezioni/duplicazioni del singolo gene.

Pannello Breda Genetics  raccomandato per questa patologia:

Aicardi-Goutières syndrome (ADAR, IFIH1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, TREX1.

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Citazioni

Aicardi-Goutières syndrome is caused by IFIH1 mutations. Oda H, Nakagawa K, Abe J, Awaya T, Funabiki M, Hijikata A, Nishikomori R, Funatsuka M, Ohshima Y, Sugawara Y, Yasumi T, Kato H, Shirai T, Ohara O, Fujita T, Heike T. Am J Hum Genet. 2014 Jul 3;95(1):121-5. PMID 24995871

Aicardi-Goutières syndrome and related phenotypes: linking nucleic acid metabolism with autoimmunity. Crow YJ, Rehwinkel J. Hum Mol Genet. 2009 Oct 15;18(R2):R130-6. PMID 19808788

The neonatal form of Aicardi-Goutières syndrome masquerading as congenital infection. Jepps H, Seal S, Hattingh L, Crow YJ. Early Hum Dev. 2008 Dec;84(12):783-5. PMID 18829186

OMIM: 225750146920606951606609606754

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