Sindrome di Aicardi-Goutières

La sindrome di Aicardi-Goutières (AGS) è una patologia estremamente rara che colpisce principalmente il cervello, il sistema immunitario e la pelle. Alla nascita, i segni e i sintomi della malattia sono per lo più assenti poiché l’insorgenza è solitamente nel primo anno di vita. Tuttavia, in circa il 20% dei pazienti sono presenti alla nascita trombocitopenia, livelli ematici elevati di enzimi epatici, epatosplenomegalia e risposte neurologiche anormali. La combinazione di questi sintomi è associata alla risposta del sistema immunitario a infezioni virali congenite, sebbene nei pazienti non sia possibile diagnosticare alcuna infezione effettiva. Pertanto, la AGS viene talvolta definita come “imitazione di un’infezione congenita”. AGS è ereditata prevalentemente in modo autosomico recessivo. Raramente, può essere ereditata in modo autosomico dominante con possibili mutazioni de novo (questo è più tipico quando non c’è una storia familiare per la malattia).

La sindrome di Aicardi-Goutières è un’encefalopatia progressiva solitamente caratterizzata da calcificazioni dei gangli della base, microcefalia acquisita, linfocitosi cronica nel liquido cerebrospinale, anomalie della sostanza bianca e aumento dell’interferone alfa. A causa di gravi problemi neurologici, la maggior parte dei pazienti non sopravvive dopo l’infanzia. Tuttavia, gli individui con problemi neurologici più lievi e insorgenza tardiva possono vivere fino all’età adulta.

• I problemi di alimentazione vengono identificati in quanto, durante l’encefalopatia, i bambini affetti non si nutrono bene e di solito sono irritabili.
• I pazienti possono mostrare regressione dello sviluppo.
• La crescita del cervello e del cranio è rallentata.
• Danno e infiammazione dei tessuti possono essere presenti nel sistema nervoso centrale.
• Calcificazioni (depositi anormali di calcio) e leucodistrofia (deterioramento della sostanza bianca) sono reperti cerebrali tipici.
• La disabilità intellettiva può essere profonda.
• Possono comparire problemi neuromuscolari come tensione involontaria di vari muscoli, rigidità muscolare e tono muscolare debole nel tronco.
• La pelle delle orecchie e delle dita delle mani e dei piedi può essere pruriginosa e dolorosa.
• Un altro segno tipico della sindrome di Aicardi-Goutières sono i geloni, che sono lesioni gonfie e rosse, causate dall’infiammazione dei piccoli vasi sanguigni.
• In questo disturbo possono verificarsi anche rigidità articolare, ulcere della bocca e problemi di vista, nonché piressia sterile ed epatosplenomegalia.

La sindrome di Aicardi-Goutières è una malattia rara. La sua esatta prevalenza è sconosciuta a causa della sua estrema rarità.

La sindrome di Aicardi-Goutieres è una malattia geneticamente eterogenea. Finora è stata associata a mutazioni nei seguenti geni:

ADAR, TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2B, IFIH1 e SAMHD1.

I geni RNASEH2A, RNASEH2B e RNASEH2C, TREX1 forniscono istruzioni per la produzione di nucleasi. Le nucleasi sono enzimi che aiutano a rompere le molecole di DNA e RNA. Le mutazioni in questi geni provocano l’accumulo di DNA e RNA non necessari nelle cellule. DNA e RNA non necessari possono essere scambiati dalle cellule per quelli di invasori virali. Questo innesca le reazioni del sistema immunitario, che si traducono nei segni e nei sintomi della sindrome di Aicardi-Goutières.

La diagnosi differenziale genetica della sindrome di Aicardi-Goutieres include quanto segue:

• Microangiopatia cerebroretinica con calcificazioni e cisti.
• Sindrome di Labrune (leucoencefalopatia, calcificazioni cerebrali e cisti).
• Aciduria 3-idrossiisobutirrica (microcefalia, dismorfismi facciali, calcificazioni intracerebrali congenite e alterazione della migrazione cerebrale).
• Citopatie mitocondriali (inclusa la sindrome di Leigh e l’encefalopatia mitocondriale familiare con calcificazioni intracerebrali)
• Sindrome di Hoyeraal-Hreidarsson, una forma grave di discheratosi congenita, che è causata da mutazioni in DKC1 o TINF2.
• Sindrome di Cockayne classica.
• Polimicrogiria con calcificazioni band-like.
• Sindrome da microcefalia-calcificazione intracranica (MICS – è probabile che la maggior parte dei casi di MICS siano in realtà AGS). Un certo numero di altri fenotipi sono associati alla calcificazione intracranica neonatale. Quindi la diagnosi differenziale è ancora più ampia.
• Tra le cause non genetiche le infezioni congenite TORCH sono le condizioni più comuni e importanti da escludere.

Gli approcci ai test molecolari possono essere eseguiti mediante test seriali di un singolo gene, sebbene il test di pannelli multi-genici basato sul sequenziamento di nuova generazione sia certamente più veloce e conveniente. Se viene identificata solo una variante patogena in RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C o SAMHD1, la successiva analisi delle delezioni/duplicazioni sul singolo gene può essere presa in considerazione. Se in TREX1 o ADAR viene identificata una variante patogena eterozigote che non è nota essere associata all’AGS autosomica dominante, può essere presa in considerazione anche l’analisi delle delezioni/duplicazioni del singolo gene.

Pannello Breda Genetics  raccomandato per questa patologia:

Aicardi-Goutières syndrome (ADAR, IFIH1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, TREX1.