Sommario
Le sindromi da microdelezione 1q43q44 e 1q44 hanno un fenotipo abbastanza riconoscibile caratterizzato da vari gradi di ritardo dello sviluppo, bassa statura, tratti peculiari del viso, microcefalia e vari difetti della linea mediana, tra i quali le anomalie (agenesia/ ipogenesia) del corpo calloso sono le più tipiche.
Tuttavia, il fenotipo clinico di queste microdelezioni è piuttosto variabile. Per spiegare tale variabilità, sono stati proposti penetranza incompleta, effetti di posizione e fattori multigenici.
Breakpoint delle delezioni
La dimensione delle delezioni e il fenotipo risultante varia tra i pazienti. La regione 1q44 si trova all’estremità del braccio lungo del cromosoma 1, e per questo sono state descritte sia delezioni interstiziali che terminali (i pazienti con delezioni terminali sembrano avere una perdita di volume nel cervello più grave rispetto ai pazienti con delezioni interstiziali). In un paziente con delezione di 6 Megabasi della regione 1q43q44 è stato anche osservato un cromosoma 1 ad anello.
Geni persi
Queste microdelezioni causano la perdita di numerosi geni come AKT3 (la cui aploinsufficienza dovrebbe essere rilevante per il tratto microcefalico ma non per l’agenesia del corpo calloso), HNRNPU (le cui mutazioni eterozigoti causano disabilità intellettiva e epilessia), C1orf199, ZBTB18 (precedentemente noto come ZNF238) e COX20 (precedentemente noto come FAM36A). Ad esempio, a tutti i pazienti con microdelezione 1q44 con fenotipo convulsivo manca una copia di HNRNPU, COX20 e C1orf199.
È interessante notare che un paziente con una mutazione eterozigote de novo nel gene ZBTB18 aveva le caratteristiche tipiche della sindrome da microdelezione 1q43q44.
Diagnosi prenatale
Come reperti prenatali di queste sindromi da microdelezione, sono stati riportati cisti del plesso coroideo e la presenza di una singola arteria ombelicale visibili all’ecografia dalla 22a settimana di gestazione.
Caratteristiche cliniche
Le sindromi da microdelezione 1q43q44 e 1q44 hanno segni fenotipici centrali che includono ritardo dello sviluppo, bassa statura, tratti facciali peculiari, microcefalia e vari difetti della linea mediana, di cui le anomalie (agenesia/ipogenesia) del corpo calloso sono le più tipiche. In un paziente di tre anni con microdelezione 1q44 di 1,8 Mb è stata descritta la sindrome emiconvulsione-emiplegia-epilessia (HHE) (la sindrome HHE è caratterizzata da convulsioni parziali motorie ad esordio infantile, emiplegia ed epilessia in sequenza). Altri segni e sintomi clinici descritti nella sindrome 1q44 includono: polidattilia preassiale, pattern girale fronto-parietale semplificato, difetti aggiuntivi della linea mediana che causano anomalie cardiache, gastroesofagee e urogenitali (come estrofia vescicale, ipogenitalismo, fallo assente).
Strategia genetica diagnostica
Nel caso in cui vi sia il sospetto per una sindrome da microdelezione 1q43q44 o 1q44 l’analisi raccomandata è l’array-CGH.
Citazioni
Several 1q43q44 and 1q44 microdeletions have been well characterized and reported in the ClinVar database. Below references contain more detailed information and can be used to start further research.
A de novo 163 kb interstitial 1q44 microdeletion in a boy with thin corpus callosum, psychomotor delay and seizures. Selmer KK, Bryne E, Rødningen OK, Fannemel M. Eur J Med Genet. 2012 Dec;55(12):715-8. PMID: 22975012
Hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome with 1q44 microdeletion: causal or chance association. Gupta R, Agarwal M, Boqqula VR, Phadke RV, Phadke SR. Am J Med Genet A. 2014 Jan;164A(1):186-9. PMID: 24214579
High-resolution array CGH defines critical regions and candidate genes for microcephaly, abnormalities of the corpus callosum, and seizure phenotypes in patients with microdeletions of 1q43q44. Ballif BC, Rosenfeld JA, Traylor R, Theisen A, Bader PI, Ladda RL, Sell SL, Steinraths M, Surti U, McGuire M, Williams S, Farrell SA, Filiano J, Schnur RE, Coffey LB, Tervo RC, Stroud T, Marble M, Netzloff M, Hanson K, Aylsworth AS, Bamforth JS, Babu D, Niyazov DM, Ravnan JB, Schultz RA, Lamb AN, Torchia BS, Bejjani BA, Shaffer LG. Hum Genet. 2012 Jan;131(1):145-56. PMID: 21800092
De novo mutations in moderate or severe intellectual disability. Hamdan FF, Srour M, Capo-Chichi JM, Daoud H, Nassif C, Patry L, Massicotte C, Ambalavanan A, Spiegelman D, Diallo O, Henrion E, Dionne-Laporte A, Fougerat A, Pshezhetsky AV, Venkateswaran S, Rouleau GA, Michaud JL. PLoS Genet. 2014 Oct 30;10(10):e1004772. PMID: 25356899
A patient with constitutional ring 1 chromosome characterized by SNP array CGH. Saliganan S, Lee J, Wei S. Clin Case Rep. 2016 Mar 21;4(4):442-8. PMID: 27099748
Pre- and Postnatal Analysis of Chromosome 1q44 Deletion in Agenesis of Corpus Callosum. Shetty M, Srikanth A, Kadandale J, Hegde S. Mol Syndromol. 2015 Oct;6(4):187-92. PMID: 26648835
A de novo non-sense mutation in ZBTB18 in a patient with features of the 1q43q44 microdeletion syndrome. de Munnik SA, García-Miñaúr S, Hoischen A, van Bon BW, Boycott KM, Schoots J, Hoefsloot LH, Knoers NV, Bongers EM, Brunner HG. Eur J Hum Genet. 2014 Jun;22(6):844-6. PMID: 24193349
Bladder exstrophy and extreme genital anomaly in a patient with pure terminal 1q deletion: expansion of phenotypic spectrum. Zaki MS, Gillessen-Kaesbach G, Vater I, Caliebe A, Siebert R, Kamel AK, Mohamed AM, Mazen I. Eur J Med Genet. 2012 Jan;55(1):43-8. PMID: 22061479
Clinical and molecular characteristics of 1qter microdeletion syndrome: delineating a critical region for corpus callosum agenesis/hypogenesis. van Bon BW, Koolen DA, Borgatti R, Magee A, Garcia-Minaur S, Rooms L, Reardon W, Zollino M, Bonaglia MC, De Gregori M, Novara F, Grasso R, Ciccone R, van Duyvenvoorde HA, Aalbers AM, Guerrini R, Fazzi E, Nillesen WM, McCullough S, Kant SG, Marcelis CL, Pfundt R, de Leeuw N, Smeets D, Sistermans EA, Wit JM, Hamel BC, Brunner HG, Kooy F, Zuffardi O, de Vries BB. J Med Genet. 2008 Jun;45(6):346-54. PMID: 18178631
