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Disgenesia ovarica
L’ormone stimolante del follicolo (follicle-stimulating hormone – FSH) e il suo recettore (FSHR) svolgono un ruolo primario nello sviluppo dei follicoli e nella regolazione della steroidogenesi nell’ovaio e della spermatogenesi nel testicolo. Mutazioni in omozigosi o eterozigosi composta del gene FSHR possono causare insufficienza ovarica ipergonadotropa che, nella sua forma più severa, può portare a disgenesia ovarica (ovarian dysgenesis 1 – ODG1). La disgenesia ovarica può essere causata anche da mutazioni in altri geni: ODG2 è causata da mutazioni nel gene BMP15, ODG3 è causata mutazioni nel gene PSMC3IP e ODG4 è causata da mutazioni nel gene MCMDC1. La disgenesia ovarica è la causa principale di amennorrea primaria nella metà delle pazienti circa.
Resistenza all’ormone luteinizzante
Mutazioni inattivanti nel gene LHCGR causano resistenza all’azione dell’ormone luteinizzante (luteinizing hormone – LH) nelle donne e ipoplasia delle cellule di Leydig negli uomini. La resistenza all’ormone luteinizzante è causa di infertilità, poiché porta a parziale insufficienza ovarica, che a sua volta si manifesta in difetti della follicologenesi, anovulazione, assenza della fase luteale, incompleto o ritardato processo di femminilizzazione alla pubertà con comparsa di amenorrea. La condizione è trasmessa con modalità autosomica recessiva.
Insufficienza ovarica prematura
L’età media della menopausa nelle popolazioni occidentali è di circa 51 anni. L’insufficienza ovarica prematura (premature ovarian failure – POF) può essere definita come amenorrea secondaria ipergonadotropa (con gonadotropine elevate) a insorgenza prima dei 40 anni di età. L’insufficienza ovarica prematura non è altro che lo stadio finale di condizioni cliniche di vario tipo che portano alla perdita prematura dei follicoli ovarici. Le cause dell’insufficienza ovarica prematura possono essere genetiche, autoimmuni, ambientali o idiopatiche (sconosciute). La causa genetica più frequente è la monosomia X (sindrome di Turner). Un’altra causa genetica è la sindrome dell’X-fragile. Livelli più lievi di insufficienza ovarica prematura sono stati riscontrati in pazienti con delezioni parziali del cromosoma X o con vari gradi di mosaicismo per anomalie di numero o struttura dello stesso cromosoma. Grazie alle metodiche di sequenziamento dell’intero genoma e dell’intero esoma sono poi state identificate altre mutazioni genetiche. Oggi perciò sappiamo che l’insufficienza ovarica prematura può essere causata anche da mutazioni nei seguenti geni: DIAPH2, POF1B, FOXL2, BMP15, NOBOX, FIGLA, NR5A1, STAG3, HFM1, e MCM8. L’insufficienza ovarica è poi tipica delle pazienti affette da galattosemia, patologia metabolica dovuta a mutazioni del gene GALT (le gravidanze sono infatti rare in queste pazienti, che presentano spesso atrofia ovarica e ipergonadismo ipergonadotropo). Fra le principali cause non genetiche di insufficienza ovarica prematura si ricordano il fumo di sigaretta, la malattia di Addison, la miastenia grave, l’uso di alcuni farmaci, le infezioni e l’esposizione a radiazioni.
Iperplasia surrenale congenita
Il deficit di 21-idrossilasi (21-hydroxylase deficiency – 21-OHD) è la causa più frequente di iperplasia surrenalica congenita ed è dovuta a mutazioni del gene CYP21A2. L’analisi del gene CYP21A2 può essere particolarmente difficile a causa dell’elevato grado di omologia di sequenza fra il gene stesso e il suo pseudogene CYP21A1P, col quale può frequentemente riarrangiare dando origine a mutazioni di non sempre immediata identificazione. Per questa ragione l’analisi del gene CYP21A2 viene fatta combinando metodiche differenti e dovrebbe essere eseguita in laboratori con comprovata esperienza. Nelle pazienti con la forma non classica del deficit di 21_idrossilasi, nelle quali i genitali hanno un normale aspetto alla nascita, i segni clinici possono includere irsutismo, calvizie frontale, ritardo del menarca, irregolarità del ciclo mestruale e infertilità.
Ipogonadismo ipogonadotropo 23
L’ipogonadismo ipogonadotropo 23 con o senza anosmia è una rara forma di ipogonadismo causata da mutazioni nel gene LHB. La patologia può essere vista sia nei maschi che nelle femmine. Le pazienti femmine mostrano un normale sviluppo puberale con regolare comparsa di menarca, ma sviluppano poi oligomenorrea e amenorrea anovulatoria secondaria con conseguente infertilità.
Ridotta riserva ovarica funzionale
L’ipoandrogenismo nelle pazienti con ridotta riserva ovarica funzionale (low functional ovarian reserve – LFOR) è causa di un numero eccessivamente basso di follicoli e può dunque influire sulla fertilità. Il precursore androgeno deidroepiandrosterone (dehydroepiandrosterone – DHEA) viene sempre più spesso utilizzato come supporto nei protocolli di trattamento delle pazienti con ridotta riserva ovarica funzionale che si sottopongono a fecondazione in vitro. Tuttavia, a causa delle differenze interindividuali nel metabolismo degli androgeni, la risposta alla somministrazione di DHEA può variare considerevolmente da paziente a paziente. Alcune varianti genetiche comuni (polimorfismi) sono la causa principale di queste variazioni nella risposta al DHEA, poiché possono significativamente influire sui livelli di androgeni circolanti. Tali varianti sono state identificate nei geni DHEAST (che codifica per la DHEA sulphotransferase), SRD5A1, SRD5A2 (steroido-5-α-reduttasi), AR (recettore degli androgeni), SHBG (sex-hormone binding globulin), FMR1 e BRCA1. Il test genetico può essere utilizzato per identificare queste varianti nelle pazienti che presentino bassi livelli di testosterone dopo la somministrazione di DHEA. Una volta disegnato il profilo genetico, questo può essere utilizzato come base per tarare il trattamento nell’ambito di protocolli personalizzati.
Arresto della meiosi I degli oociti
La meiosi è una fase cruciale del processo della gametogenesi (formazione dei gameti), durante la quale le cellule germinali maschili e femminili vanno incontro a un ciclo di divisione cellulare meiotica al fine di ridurre la ploidia (numero di cromosomi) dei gameti e mantenere così la ploidia della specie dopo la fertilizzazione (poiché ogni individuo possiede 46 cromosomi, cellula uovo e spermatozoo devono contenere ciascuno 23 cromosomi). Alcune mutazioni con effetto dominante negativo nel gene TUBB8, che pare essere espresso esclusivamente negli oociti, sono state identificate come causa di arresto della meiosi I. Tali mutazioni del gene TUBB8 portano infatti a difetti catastrofici nel processo di assemblaggio del fuso mitotico con conseguente arresto della maturazione dei gameti.
Cromosomi marcatori sovrannumerari
Fra le altre cause genetiche di inferilità, sia femminile che maschile, si annoverano i cromosomi marcatori sovrannumerari (small supernumerary marker chromosomes – sSMC). Gli SMC sono cromosomi strutturalmente anomali che non possono essere identificati in modo preciso tramite sequenziamento o bandeggio citogenetico. Gli SMC potrebbero causare infertilità a causa della parziale trisomia di alcuni geni o inducendo effetti che disturbano la meccanica della meiosi. Per identificare gli SMC è di norma sufficiente l’esame del cariotipo o la FISH.
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Referenze: PMIDs: 26789871, 26454098, 26398339, 25942654; OMIM: 233300, 311360, 230400.
