Atassia episodica

episodic ataxia (cerebellum)

Pannello Breda Geneticsย raccomandato per questa condizione (EXOME PANEL):

Atassie episodiche e loro diagnosi differenziale (ARG1,ย ASL, ASS1, BCKDHA, BCKDH, CACNA1A, CACNB4, CPS1, DBT, DLD, IVD, KCNA1, KCNQ2, OTC,ย PDHA1, PNKD,ย SLC6A19, SNC2A, SLC1A3)

Clinica variabile

L’atassia episodica (o atassia parossistica familiare o atassia periodica, episodic ataxia – EA) รจ una condizione clinica ereditaria caratterizzata da variabilitร  clinica ed eterogeneitร  genetica. La patologia causa la perdita occasionale del controllo motorio con ridotta capacitร  di coordinare i movimenti (atassia) e perdita di equilibrio. A seconda del sottotipo genetico, possono associarsi vari altri segni clinici come vertigini, emicrania e miochimia.

Piรน di un gene

Le atassie episodiche sono geneticamente eterogenee. Oltre a EA1 (causata da mutazioni nel gene KCNA) e EA2 (causata da mutazioni nel gene CACNA1A), si riconoscono altri sottotipi genetici:ย EA5, causata da mutazione nel geneย CACNB4, e EA6, causata da mutazioni nel geneย SLC1A3. La miochimia isolata 2 (isolated myokymia 2 – IM2) รจ causata da mutazioni nel geneย KCNQ2. Altri sottotipi genetici di atassia episodica sono stati localizzati sul genoma, ma il gene non รจ ancora noto:ย EA3, EA7, eย EA8.

Atassia episodica tipoย 1 (EA1)

L’atassia episodica tipo 1ย (EA1) รจ una channellopatia del canale del potassioย (K+). I pazienti possono mostrare miochimia costante (crampi muscolari, rigiditร  e spasmi) ed intensi episodi di contrazioni spastiche della muscolatura scheletrica della testa, delle braccia e delle gambe con perdita sia della coordinazione (atassia) che dell’equilibrio). Le vertigini sono pure frequenti e possono associarsi a visioneย sfocata o doppia, nausea, mal di testa, eloquio sfarfugliato, sudorazione eccessiva, movimenti goffi, rigiditร  diffusa, difficoltร  nel respirare e tinnito (percezione di suoni brevi e squillanti). Ansia, stress emotivo, fatica, caffeina, alcol, alcuni farmaci, attivitร  fisica, malattia e cambiamenti posturali improvvisi possono scatenare gli attacchi, durante i quali puรฒ comparire anche emiplegia. รˆ interessante sottolineare come la EA1 possa presentarsi con o senza atassia (presentazione cataplettica non atassica). Una mutazione del gene KCNA1, che causa questa forma di atassia episodica, andrebbe dunque sospettata in pazienti di tutte le etร  con fenotipici neurologici episodici, anche laddove non sia presente atassia. La frequenza degli attacchi รจ estremamente variabile, potendo andare da molti episodi al giorno a uno o due episodi all’anno.

Atassia episodica tipo 2 (EA2)

Iย disturbi dei movimenti oculari (nistagmo e alterazioni delย movimento lento d’inseguimento – pursuit – ย e dei movimenti saccadici) sono manifestazioni precoci dell’atassia episodica di tipo 2 (EA2), che รจ causata da mutazioni nel gene CACNA1A. Il pronto riconoscimento del fenotipo clinico legato alle mutazioni di CACNA1A nei bambini รจ importante per effettuare la diagnosi precoce e impostare con urgenza un protocollo di trattamento. รˆ importante ricordare che le mutazioni del gene CACNA1A possono causare anche altre dueย condizioni cliniche (patologie alleliche), note come emicrania emiplegica familiare o sporadica (familial hemiplegic migraine – FHM) e atassia spinocerebellare 6 (spinocerebellar ataxia type 6 –ย SCA6).

Una forma di atassia episodica ad esordio tardivo puรฒ essere parte di un fenotipo clinico convergente che include l’epilessia neonatale causata da mutazioni con acquisizione di funzione (gain-of-function mutations) del gene SNC2A.

Il trattamento con acetazolamide si รจ dimostrato efficace nel ridurre la frequenza e la gravitร  degli attacchi di vertigini e mal di testa.

Diagnosi differenziale

L’atassia episodica puรฒ occorrere anche come sintomo isolato in una ampia serie di altre malattie ereditarie, come ad esempio il deficit di piruvato-carbossilasiย (gene PC)ย e di piruvato deidrogenasi (mutazioni nel gene PDHA1). Le mutazioni del gene OTC, che possono manifestarsi come deficit parziale nelle femmine e deficit totale nei maschi, possono causare episodi occasionali di estrema irritabilitร , vomito, letargia, evitamento delle proteine, atassia, coma di stadio II, ritardo di crescita e di sviluppo ed epilessia. Le iperammoniemie causate da deficit degli enzimi del ciclo dell’urea (mutazioni nei geniย CPS1, ASS1, ASL e ARG1) possono associarsi ad episodi di atassia intermittente, disartria, vomito, mal di testa, ptosi, movimenti involontari, epilessia e confusione. Le aminoacidurie sono pure una consistente parte della diagnosi differenziale del’atassia episodica. Le aminoacidurie includono la malattia di Hartnup (mutazioni del gene SLC6A19), la malattia delle urine a sciroppo d’acero (maple syrup urine disease – MSUD, causata da mutazioni nel geneย BCKDHA, BCKDH, DBTย oย DLD), l’acidemia isovalerica (mutazioni del gene IVD). In ultimo, andrebbero tenute in considerazione la discinesia chinesigenica e non-chinesigenica parossistica familiare (mutazioni del gene PNKD) e la sindrome di Isaacs.

Iter diagnostico raccomandato

Per via della sua elevata eterogenietร  genetica, il test genetico per atassia episodica andrebbe eseguito su un pannello di geni, che possibilmente includa anche la diagnosi differenziale. Il pannello next generation sequencingย Breda Geneticsย raccomandato per questa condizione รจ il seguente:

Atassie episodiche e loro diagnosi differenziale (ARG1,ย ASL, ASS1, BCKDHA, BCKDH, CACNA1A, CACNB4, CPS1, DBT, DLD, IVD, KCNA1, KCNQ2, OTC,ย PDHA1, PNKD,ย SLC6A19, SNC2A, SLC1A3)

Referenze:

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Episodic Ataxia Type 2. Spacey S. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviewsยฎ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2003 Feb 24 [updated 2015 Oct 15].ย PMID: 20301674

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Clinical heterogeneity associated with KCNA1 mutations include cataplexy and nonataxic presentations. Brownstein CA, Beggs AH, Rodan L, Shi J, Towne MC, Pelletier R,4, Cao S, Rosenberg PA, Urion DK, Picker J, Tan WH, Agrawal PB. Neurogenetics. 2016 Jan;17(1):11-6.ย PMID: 26395884

New insights into the pathogenesis and therapeutics of episodic ataxia type 1. Dโ€™Adamo MC, Hasan S, Guglielmi L, Servettini I, Cenciarini M, Catacuzzeno L, Franciolini F. Front Cell Neurosci. 2015 Aug 19;9:317.ย PMID: 26347608

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