Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione (EXOME PANEL):
Clinica variabile
L’atassia episodica (o atassia parossistica familiare o atassia periodica, episodic ataxia – EA) è una condizione clinica ereditaria caratterizzata da variabilità clinica ed eterogeneità genetica. La patologia causa la perdita occasionale del controllo motorio con ridotta capacità di coordinare i movimenti (atassia) e perdita di equilibrio. A seconda del sottotipo genetico, possono associarsi vari altri segni clinici come vertigini, emicrania e miochimia.
Più di un gene
Le atassie episodiche sono geneticamente eterogenee. Oltre a EA1 (causata da mutazioni nel gene KCNA) e EA2 (causata da mutazioni nel gene CACNA1A), si riconoscono altri sottotipi genetici: EA5, causata da mutazione nel gene CACNB4, e EA6, causata da mutazioni nel gene SLC1A3. La miochimia isolata 2 (isolated myokymia 2 – IM2) è causata da mutazioni nel gene KCNQ2. Altri sottotipi genetici di atassia episodica sono stati localizzati sul genoma, ma il gene non è ancora noto: EA3, EA7, e EA8.
Atassia episodica tipo 1 (EA1)
L’atassia episodica tipo 1 (EA1) è una channellopatia del canale del potassio (K+). I pazienti possono mostrare miochimia costante (crampi muscolari, rigidità e spasmi) ed intensi episodi di contrazioni spastiche della muscolatura scheletrica della testa, delle braccia e delle gambe con perdita sia della coordinazione (atassia) che dell’equilibrio). Le vertigini sono pure frequenti e possono associarsi a visione sfocata o doppia, nausea, mal di testa, eloquio sfarfugliato, sudorazione eccessiva, movimenti goffi, rigidità diffusa, difficoltà nel respirare e tinnito (percezione di suoni brevi e squillanti). Ansia, stress emotivo, fatica, caffeina, alcol, alcuni farmaci, attività fisica, malattia e cambiamenti posturali improvvisi possono scatenare gli attacchi, durante i quali può comparire anche emiplegia. È interessante sottolineare come la EA1 possa presentarsi con o senza atassia (presentazione cataplettica non atassica). Una mutazione del gene KCNA1, che causa questa forma di atassia episodica, andrebbe dunque sospettata in pazienti di tutte le età con fenotipici neurologici episodici, anche laddove non sia presente atassia. La frequenza degli attacchi è estremamente variabile, potendo andare da molti episodi al giorno a uno o due episodi all’anno.
Atassia episodica tipo 2 (EA2)
I disturbi dei movimenti oculari (nistagmo e alterazioni del movimento lento d’inseguimento – pursuit – e dei movimenti saccadici) sono manifestazioni precoci dell’atassia episodica di tipo 2 (EA2), che è causata da mutazioni nel gene CACNA1A. Il pronto riconoscimento del fenotipo clinico legato alle mutazioni di CACNA1A nei bambini è importante per effettuare la diagnosi precoce e impostare con urgenza un protocollo di trattamento. È importante ricordare che le mutazioni del gene CACNA1A possono causare anche altre due condizioni cliniche (patologie alleliche), note come emicrania emiplegica familiare o sporadica (familial hemiplegic migraine – FHM) e atassia spinocerebellare 6 (spinocerebellar ataxia type 6 – SCA6).
Una forma di atassia episodica ad esordio tardivo può essere parte di un fenotipo clinico convergente che include l’epilessia neonatale causata da mutazioni con acquisizione di funzione (gain-of-function mutations) del gene SNC2A.
Il trattamento con acetazolamide si è dimostrato efficace nel ridurre la frequenza e la gravità degli attacchi di vertigini e mal di testa.
Diagnosi differenziale
L’atassia episodica può occorrere anche come sintomo isolato in una ampia serie di altre malattie ereditarie, come ad esempio il deficit di piruvato-carbossilasi (gene PC) e di piruvato deidrogenasi (mutazioni nel gene PDHA1). Le mutazioni del gene OTC, che possono manifestarsi come deficit parziale nelle femmine e deficit totale nei maschi, possono causare episodi occasionali di estrema irritabilità, vomito, letargia, evitamento delle proteine, atassia, coma di stadio II, ritardo di crescita e di sviluppo ed epilessia. Le iperammoniemie causate da deficit degli enzimi del ciclo dell’urea (mutazioni nei geni CPS1, ASS1, ASL e ARG1) possono associarsi ad episodi di atassia intermittente, disartria, vomito, mal di testa, ptosi, movimenti involontari, epilessia e confusione. Le aminoacidurie sono pure una consistente parte della diagnosi differenziale del’atassia episodica. Le aminoacidurie includono la malattia di Hartnup (mutazioni del gene SLC6A19), la malattia delle urine a sciroppo d’acero (maple syrup urine disease – MSUD, causata da mutazioni nel gene BCKDHA, BCKDH, DBT o DLD), l’acidemia isovalerica (mutazioni del gene IVD). In ultimo, andrebbero tenute in considerazione la discinesia chinesigenica e non-chinesigenica parossistica familiare (mutazioni del gene PNKD) e la sindrome di Isaacs.
Iter diagnostico raccomandato
Per via della sua elevata eterogenietà genetica, il test genetico per atassia episodica andrebbe eseguito su un pannello di geni, che possibilmente includa anche la diagnosi differenziale. Il pannello next generation sequencing Breda Genetics raccomandato per questa condizione è il seguente:
Referenze:
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