Aploinsufficienza

a large background image of cells or bacteria under the microscopeGli apparati dell’organismo umano sono spesso in sovrabbondanza funzionale. Molti sistemi biologici sono cioè dotati di una riserva funzionale che offre maggiori possibilità di sopravvivenza in caso di malattia o incidente. Ad esempio, l’uomo ha due polmoni (ma può sopravvivere anche con uno solo), ha due reni, due occhi, una funzionalità epatica mantenuta anche dopo la rimozione del 75% del parenchima, una quantità di sangue maggiore del necessario e così via. A livello genetico, la presenza di due copie di uno stesso gene, oltre a essere alla base delle differenze interindividuali, potrebbe considerarsi, sia pure in modo un po’ fantasioso, una sorta di riserva funzionale. In effetti, per quanto riguarda la maggior parte dei geni, ogni essere umano può sopravvivere anche allorquando la relativa proteina venga prodotta in misura pari solo al 50%. Il che spiega anche perchè ognuno di noi sia portatore sano di diverse malattie a trasmissione autosomica recessiva. C’è quindi da domandarsi perchè per alcuni geni (non molti, invero) la perdita di funzione di una sola copia risulti patogena. Stiamo parlando del fenomeno dell’aploinsufficienza, ossia del fenomeno per il quale, a causa di una mutazione, si perde il 50% del prodotto proteico finale. In genere, l’aploinsufficenza risulta patogena allorquando riguardi una proteina che deve interagire con altre proteine in uno schema di proprozioni quantitative fisse (in cui cioè non è importante la quantità assoluta della proteina, ma il rapporto fra le quantità delle diverse proteine coinvolte in un determinato processo metabolico). In alternativa la patogenicità dell’aploinsufficienza si esprime per proteine che mostrino un’importanza funzionale diversa da tessuto a tessuto, tale per cui l’assenza del 50% della proteina risulta essere quasi irrilevante in certi organi o tessuti, ma assolutamente critica per il corretto funzionamento di altri (il che spiega in parte anche il cosiddetto fenomeno dell’espressività variabile, che caratterizza molte malattie a trasmissione autosomica dominante causate da aploinsufficienza). Fra le patologie causate da aploinsufficienza si ricordano la sindrome di Alagille, la sindrome trico-rino-falangea e le esostosi multiple.

Totalmente diversa dall’aploinsufficienza è invece l’ereditarietà autosomica dominante dovuta alle cosiddette mutazioni gain-of-funtion (acquisizione di funzione). In tal caso la patologia non è data dalla perdita della proteina (o della sua funzionalità), ma dal fatto che la proteina mutata (di solito in conseguenza di una mutazione missenso) acquista una funzione diversa. Alle volte le mutazioni gain-of-function possono avere un effetto persino peggiore delle mutazioni non funzionali (nonsense). Infatti, specialmente per quei casi in cui il prodotto proteico finale concorre alla formazione di dimeri o multimeri (cioè molecole finali complesse costituite dall’unione di più proteine), un prodotto finale con funzionalità modificata può esercitare un effetto ancor più deleterio di quello causato dall’assenza della proteina (si parla in tal caso di effetto dominante negativo). Si veda ad esempio il caso del gene KCNQ1, nel quale mutazioni nonsenso eterozigoti non sono nemmeno sintomatiche, mentre mutazioni eterozigoti missenso causano la sindrome del QT lungo (e mutazioni nonsenso omozigoti causano la sindrome di Jervell e Lange-Nielsen).

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