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Sintesi
Le displasie spondilometafisarie sono un gruppo eterogeneo di sindromi caratterizzate da platispondilia (vertebre appiatite) e marcate anomalie di sviluppo metafisario alle anche e alle ginocchia che provocano problemi nella crescita e nella deambulazione a partire dal secondo anno di vita. La prevalenza è stimata attorno ad 1 su 100.000.
Descrizione clinica dettagliata
La patologia è caratterizzata da platispondilia (vertebre appiatite) e marcate anomalie di sviluppo metafisario alle anche e alle ginocchia. Si distinguono diversi tipi di displasia spondilometafisaria sulla base della localizzazione e della gravità del coinvolgimento metafisario. La forma più comune è rappresentata dalla displasia spondilometafisaria tipo Kozlowski.
La displasia spondilometafisaria tipo Sutcliffe (detta anche tipo “frattura angolata”) causa un grave quadro di coxa vara (deformazione ossea con riduzione dell’angolo tra la testa del collo del femore e l’asse del corpo del femore). Una forma più rara, detta tipo Algerino o tipo Schmidt, sembra avere un coinvolgimento predominante del ginocchio. Alcune forme moderate di displasia spondilometafisaria risultano meno caratterizzate sia dal punto di vista clinico che genetico (si veda ad esempio il tipo A4 o la displasia spondilometafisaria assiale associata a retinite pigmentosa e atrofia ottica). La displasia spondilometafisaria può manifestarsi anche in associazione a dismorfismi faciali e dentinogenesi imperfetta.
Genetica molecolare
L’ereditarietà della displasia spondilometafisaria è variabile. La forma più comune, il tipo Kozlowski, è trasmessa con modalità autosomica dominante, altre forme come il tipo A4 e la displasia spondilometafisaria assiale associata a retinite pigmentosa e atrofia ottica sono trasmesse con modalità autosomica recessiva.
Le mutazioni causative sono state fin qui identificate nei seguenti geni: TRPV4 (displasia spondilometafisaria tipo Kozlowski – in inglese spondylometaphyseal dysplasia Kozlowski – SMDK, autosomica dominante), GPX4 (displasia spondilometafisaria tipo Sedaghatian – SMDS, autosomica recessiva), ACP5 (spondiloencondrodisplasia con disregolazione immune – SPENCDI, autosomica recessiva), PCYT1A (displasia spondilometafisaria con distrofia di coni e bastoncelli – SMDCRD, autosomica recessiva), NEK1 e C21orf2 (displasia spondilometafisaria assiale, autosomica recessiva), COL2A1 (displasia spondilometafisaria tipo Strudwick – SEMDSTWK, autosomica dominante), PAM16 (displasia spondilometafisaria tipo Megarbane-Dagher-Melike – SMDMDM, autosomica recessiva).
Alcune forme di displasia spondilometafisaria sono causate da mutazioni in geni non ancora identificati su loci cromosomici noti o sconosciuti (come, ad esempio, la displasia spondilometafisaria tipo Algerino, tipo Sutcliffe, tipo A4 e tipo Richmond).
Diagnosi differenziale
La dis-spondiloencondromatosi è una rara displasia scheletrica caratterizzata da lesioni tipo encondroma e anisospondilia. Le caratteristiche radiografiche della dis-spondiloencondromatos possono essere simili a quelle della displasia spondilometafisaria dovuta a mutazioni in COL2A1 (tipo Strudwick). La displasia scheletrica tipo Kozlowski ha uno spettro clinico piuttosto ampio e nella sua diagnosi differenziale vanno dunque considerate diverse altre forme di displasia, fra cui la brachidattilia (geni IHH, GDF5, BMPR1B, BMP2, ROR2, NOG, PITX1), la brachiolmia (gene PAPSS2), la displasia spondiloepifisaria tarda X-linked (gene TRAPPC2), la sindrome di Morquio tipo A (gene GALNS) e tipo B (gene GLB1), la sindrome di Weissenbacher-Zweymuller (gene COL11A2), la fibrocondrogenesi 1 (gene COL11A1), la fibrocondrogenesi 2 (gene COL11A2), la displasia di Kniest (COL2A1) e la displasia dissegmentaria (gene HSPG2).
Iter diagnostico raccomandato
Data l’eterogeneità genetica e la proporzione di casi dovuti a mutazioni in geni non ancor noti, è consigliabile eseguire un ampio pannello sulla base dell’esoma o dell’intero genoma.
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Bibliografia
Orphanet: ORPHA254
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Dysspondyloenchondromatosis (DSC) associated with COL2A1 mutation: Clinical and radiological overlap with spondyloepimetaphyseal dysplasia-Strudwick type (SEMD-S). Merrick B, Calder A, Wakeling E. Am J Med Genet A. 2015 Dec;167A(12):3103-7. PMID: 26250472
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