Sintesi
L’artrogriposi distale tipo 9 (distal arthrogryposis type 9 – DA9 – anche nota come aracnodattilia contratturale congenita o sindrome di Beals o Belas/Hecht) è causata da mutazioni eterozigoti nel gene della fibrillina 2 (FBN2), proteina cruciale nella struttura microfibrillare. La tramissione è autosomica dominante. A causa della sua eziologia genetica, la DA9 presenta un certo grado di somiglianza clinica con la sindrome di Marfan, che è infatti causata da mutazioni nel gene della fibrillina 1 (FBN1). I pazienti con sindrome di Beal possono avere una prognosi migliore rispetto alla maggior parte dei pazienti con artrogriposi multipla congenita o sindrome dell’acinesia fetale. Tuttavia, i casi dovuti a mutazioni de novo tendono ad avere una prognosi peggiore.
Descrizione clinica dettagliata
La DA9 è rara e colpisce principalmente il tessuto connettivo, portando a contratture, dolicostenomelia, deformità del petto, cifoscoliosi, aracnodattilia e ripiegamento dell’elice dell’orecchio. La DA9 potrebbe considerarsi una sorta di condizione mista fra sindrome di Marfan e artrogriposi multipla congenita, poiché con la prima condivide diverse caratteristiche cliniche (sebbene le complicazioni oculari e cardiovascolari siano rare nella DA9). Alcuni tratti clinici della DA9 possono evocare, in alcuni pazienti persino l’osteogenesi imperfetta.
Nel complesso, in combinazioni diverse da paziente a paziente, tutte le seguenti caratteristiche cliniche sono state riportate nell’artrogriposi distale tipo 9: dolicostenomelia, habitus marfanoide, scafocefalia, brachicefalia, dolicocefalia, micrognazia (presente in circa un terzo dei pazienti), bozze frontali, orecchio accartocciato (presente nella maggioranza dei pazienti), conche poco definite, crus superiore dell’antelice prominente, elici ripiegate, dislocazione del cristallino (ectopia lentis), miopia, palato alto e arcuato, collo relativamente corto, prolasso della valvola mitralica, rigurgito mitralico, difetto del setto atriale o ventricolare, valvola aortica bicuspide, dotto arterioso pervio, dilatazione della radice aortica, petto a carena, osteopenia, cifoscoliosi congenita, contratture delle anche, dei gomiti e delle ginocchia (molto frequenti), sublussazione della patella, aracnodattilia, camptodattilia, deviazione ulnare delle dita, pollici addotti, contrazione in flessione delle articolazioni interfalangee prossimali, metatarso varo, talipe equinovaro (in circa un terzo dei pazienti), ipoplasia dei polpacci, ritardo di sviluppo motorio.
Le anomalie cardiache sono state documentate solo in pochi adulti con DA9. In un singolo paziente, ad esempio, è stata descritta la cardiomiopatia dilatativa con scompenso cardiaco (fra l’altro il paziente non era portatore di mutazione né nel gene FBN1 né nel gene FBN2). Similmente, la dilatazione aortica e/o la dissecazione aortica (che sono tipiche della sindrome di Marfan) sono state solo raramente descritte nella DA9.
In un paziente è stato riportato il restringimento del forame magno con parziale fusione dei corpi vertebrali di C2 e C3.
Diagnosi prenatale
Alcuni segni tipici dell’artrogriposi multipla congenita/sindrome dell’acinesia fetale, inclusi i pugni chiusi e le contratture articolari multiple, possono essere visibili all’ecografia.
Genetica molecolare
Diverse mutazioni missenso e mutazioni di splicing sono state riportate nel gene FBN2 come causa di DA9. È interessante osservare come anche alcune delle mutazioni missenso abbiano l’effetto finale di alterare il processo dello splicing. Sebbene raramente, alcuni pazienti con una chiara diagnosi clinica di DA9 e assenza di mutazioni nel gene FBN2 sono stati riportati, ad indicare che la sindrome può essere verosimilmente causata anche da mutazioni in altri geni (eterogeneità genetica).
Iter diagnostico raccomandato
Il sequenziamento dell’intera regione codificante del gene FBN2 e di tutte le sue giunzioni esone/introne è indicato nella ricerca della conferma genetica della DA9. Tuttavia, poiché le artrogriposi sono geneticamente eterogenee e clinicamente sovrapponibili, l’esecuzione di un ampio pannello di geni tramite next generation sequencing su base esoma o genoma intero è raccomandato.
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Artrogriposi distale (ADCY6, ECEL1, FBN1, FBN2, MYBPC1, MYH3, MYH8, PIEZO2, TNNI2, TNNT3, TPM2)
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Referenze: OMIM 612570, OMIM 121050, PMID 25986263, PMID 25975422, PMID 25493702, PMID 24585410, PMID 22325249.
