Displasia espondilometafisaria

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Panel recomendado para esta condición (EXOME PANEL):

Displasia espondilometafisaria y su diagnóstico diferencial (ACP5, BMP2, BMPR1B, C21orf2, COL11A1, COL11A2, COL2A1, GALNS, GDF5, Glb1, GPX4, HSPG2, IHH, NEK1, NOG, PAM16, PAPSS2, PCYT1A, PITX1, ROR2, TRAPPC2, TRPV4).

Resumen

Las displasias espondilometafisarias son un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por platyspondyly (vértebras aplanadas) y marcado cadera y lesiones metafisarias de rodilla que conduce a caminar y los trastornos del crecimiento que se hacen evidentes durante el segundo año de vida. La prevalencia se estima en alrededor de 1 sobre 100.000.

Descripción clínica detallada

Los trastornos se caracterizan por platispondilia (vértebras aplanadas) y marcado cadera y lesiones metafisarias de rodilla. Las diferentes formas de displasia espondilometafisaria se distinguen por la localización y la gravedad de la afectación de las metafísicas afectadas. La forma más común es el tipo Kozlowski de displasia espondilometafisaria.

La forma de displasia espondilometafisaria denominada Sutcliffe tipo (o “fracturas de la esquina”) da lugar a coxa vara muy severa. Una forma más rara (de tipo Argelino o Schmidt) parece tener una participación más predominante en la rodilla. Por último, en la actualidad algunas formas moderadas no están bien clasificadas y se han identificado otras formas, incluyendo el tipo A4, y un tipo axial asociado con retinitis pigmentosa y atrofia óptica. La displasia espondilometafisaria también puede ocurrir en asociación con otras manifestaciones clínicas tales como dismorfismo facial y dentinogénesis imperfecta.

Genética molecular

La herencia es variable. La forma más común, la displasia espondilometafisaria de tipo Kozlowski, se hereda de forma autosómica dominante. La displasia espondilometafisaria tipo A4 y la displasia espondilometafisaria axial asociada con la retinitis pigmentosa y la atrofia óptica son hereditarias autosómicas recesivas.

Las mutaciones se han identificado hasta ahora en los siguientes genes: TRPV4 (displasia espondilometafisaria de tipo Kozlowski – spondylometaphyseal dysplasia Kozlowski type – SMDK, autosómica dominante), GPX4 (displasia espondilometafisaria de tipo tipo Sedaghatian – SMDS, autosómica recesiva), ACP5 (espondiloenchondrodisplasia con desregulación inmune – SPENCDI, autosómica recesiva), PCYT1A (displasia espondilometafisaria con distrofia de conos y bastones – SMDCRD, autosómica recesiva), NEK1 y C21orf2 (displasia espondilometafisaria axial, autosómica recesiva), COL2A1 (displasia espondiloepimetafisaria de tipo Strudwick – SEMDSTWK, autosómica dominante), PAM16 (displasia espondiloepi metafisaria de tipo Megarbane-Dagher-Melike – SMDMDM, autosómica recesiva).

Algunas formas de displasia espondilometafisaria son causadas en genes aún desconocidos en locos cromosómicos conocidos / desconocidos (por ejemplo, displasia espondilometafisaria tipo argelino, tipo Sutcliffe, tipo A4, tipo Richmond).

Diagnóstico diferencial

La dys-spondyloenchondromatosis es una displasia esquelética rara caracterizada por lesiones tipo enchondroma y anisospondyly. Se han descrito características radiográficas de dys-spondyloenchondromatosis con superposición en la colagenopatía de tipo II displasia espondiloepimetafisaria, tipo Strudwick. Las displasias esqueléticas asociadas con TRPV4 tienen un amplio espectro fenotípico y, por lo tanto, muchas displasias esqueléticas a considerar en el diagnóstico diferencial, incluyendo: formas de braquidactilia (IHH, GDF5, BMPR1B, BMP2, ROR2, NOG, PITX1), braquiolemia (mutaciones de PAPSS2), displasia espondiloepifisaria tardía ligada al cromosoma X (mutaciones TRAPPC2), síndrome de Morquio tipo A (mutaciones GALNS) y tipo B (mutaciones GLB1), síndrome de Weissenbacher-Zweymuller (mutaciones COL11A2), fibrochondrogenesis 1 (mutaciones COL11A1), fibrochondrogenesis 2 (mutaciones COL11A2) , Displasia Kniest (COL2A1) y displasia dissegmental (mutaciones HSPG2).

Estrategia de pruebas genéticas

Dada la heterogeneidad genética y la proporción de casos atribuibles a mutaciones en genes aún desconocidos, se recomienda un gran panel multigénico basado en la secuenciación del exome o la secuenciación del genoma:

Displasia espondilometafisaria y su diagnóstico diferencial (ACP5, BMP2, BMPR1B, C21orf2, COL11A1, COL11A2, COL2A1, GALNS, GDF5, Glb1, GPX4, HSPG2, IHH, NEK1, NOG, PAM16, PAPSS2, PCYT1A, PITX1, ROR2, TRAPPC2, TRPV4).

Referencias:

Orphanet: ORPHA254

Axial spondylometaphyseal dysplasia is also caused by NEK1 mutations. Wang Z, Horemuzova E, Iida A, Guo L, Liu Y, Matsumoto N, Nishimura G, Nordgren A, Miyake N, Tham E, Grigelioniene G, Ikegawa S. J Hum Genet. 2017 Apr;62(4):503-506. PMID: 28123176

Axial Spondylometaphyseal Dysplasia Is Caused by C21orf2 Mutations. Wang Z, Iida A, Miyake N, Nishiguchi KM, Fujita K, Nakazawa T, Alswaid A, Albalwi MA, Kim OH, Cho TJ, Lim GY, Isidor B, David A, Rustad CF, Merckoll E, Westvik J, Stattin EL, Grigelioniene G, Kou I, Nakajima M, Ohashi H, Smithson S, Matsumoto N, Nishimura G, Ikegawa S. PLoS One. 2016 Mar 14;11(3):e0150555. PMID: 26974433

Dysspondyloenchondromatosis (DSC) associated with COL2A1 mutation: Clinical and radiological overlap with spondyloepimetaphyseal dysplasia-Strudwick type (SEMD-S). Merrick B, Calder A, Wakeling E. Am J Med Genet A. 2015 Dec;167A(12):3103-7. PMID: 26250472

TRPV4-Associated Disorders. Schindler A, Sumner C, Hoover-Fong JE. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2014 May 15. PMID: 24830047

Clinical and radiographic features of the autosomal recessive form of brachyolmia caused by PAPSS2 mutations. Iida A, Simsek-Kiper PÖ, Mizumoto S, Hoshino T, Elcioglu N, Horemuzova E, Geiberger S, Yesil G, Kayserili H, Utine GE, Boduroglu K, Watanabe S, Ohashi H, Alanay Y, Sugahara K, Nishimura G, Ikegawa S. Hum Mutat. 2013 Oct;34(10):1381-6. PMID: 23824674.

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