Sintesi
La sindrome dell’X fragile è una malattia genetica rara caratterizzata da ritardo mentale da lieve a grave, che può associarsi a disturbi comportamentali e segni fisici caratteristici. Essendo a trasmissione X-linked, la sindrome si manifesta tipicamente nei maschi, e più sfumatamente nelle femmine. La sindrome insorge nei soggetti con più di 200 ripetizioni CGG nel gene FMR1 (mutazione completa, full mutation) o, molto più raramente, come conseguenza di altri tipi di mutazione nello stesso gene. Gli alleli con un numero di ripetizioni inferiore possono a volte complicare il processo della consulenza genetica, specialmente nel momento in cui si rende necessario definire il rischio riproduttivo.
Mutazione completa (full mutation)
La sindrome dell’X fragile è causata da un’espansione di più di 200 ripetizioni CGG nel gene FMR1 (mutazione completa, full mutation) . In casi molto più rari la sindrome può essere causata da altri tipi di mutazioni nello stesso gene (mutazioni puntiformi o grandi delezioni). Quasi sempre è osservabile una grande variabilità nel numero di ripetizioni CGG nelle diverse cellule dell’organismo (variabilità somatica), motivo per il quale il laboratorio può riportare il risultato in un range di diverse centinaia di ripetizioni. La mutazione completa comporta una perdita di funzione della proteina, poiché inibisce o riduce la trascrizione genica. La mutazione completa è solitamente associata all’ipermetilazione del promotore del gene ed è la causa della particolare fragilità osservabile in questo sito cromosomico, detto FRAXA.
Premutazione
Gli alleli FMR1 che hanno da 55 a 200 ripetizioni vengono classificati come premutazione. A causa del cosiddetto fenomeno dell’anticipazione, una premutazione può espandere in mutazione completa nel passaggio da genitore a figlio. I soggetti portatori di premutazione sono dunque a rischio di concepire figli affetti dalla sindrome dell’X-fragile. I soggetti con premutazione, inoltre, sono a rischio aumentato di sviluppare la sindrome dell’X fragile con tremore e atassia (FXTAS), patologia completamente diversa dalla sindrome dell’X-fragile, caratterizzata nei maschi, e più sfumatamente nelle femmine, da tremore intenzionale progressivo ad esordio nell’età adulta (60 anni circa) e andatura atassica. Casi di premutazione associata a qualche segno di sindrome dell’X fragile sono stati riportati. Nelle femmine, la premutazione aumenta il rischio di insufficienza ovarica precoce (premature ovarian insufficiency – POI), che consiste nella cessazione del ciclo mestruale prima dei 40 anni di età. La POI viene diagnosticata in circa il 20% delle donne con premutazione FMR1.
Alleli intermedi
Gli alleli da 45 a 54 ripetizioni vengono classificati come alleli intermedi (o alleli in “zona grigia” o alleli borderline). L’identificazione di questi alleli può a volte complicare la consulenza genetica, specialmente quando si tratta di calcolare il rischio riproduttivo. Le richieste di consulenza su questo tipo di alleli sono aumentate con la diffusione dei test di screening preconcezionali, essendo il gene FMR1 incluso nella maggior parte di questi test.
Venendo subito al punto: gli alleli intermedi non conferiscono un rischio aumentato di concepire figli affetti dalla sindrome dell’X-fragile. In realtà, gli alleli intermedi possono a loro volta essere suddivisi in due categorie: gli alleli da 45 a 49 ripetizioni e gli alleli da 50 a 54 ripetizioni. Anche gli alleli intermedi sono soggetti al fenomeno dell’anticipazione e possono dunque espandersi nella trasmissione da genitore a figlio. Tuttavia, è stato fino ad ora osservato che gli alleli da 45 a 49 ripetizioni possono espandersi al massimo di 1 o 2 ripetizioni CGG. Per quanto riguarda gli alleli da 50 a 54 ripetizioni, se è vero che possono espandersi in premutazione, è pure vero che nessuno di questi alleli è stato fin qui descritto espandersi in mutazione completa.
Referenze: PMID 20301558, PMID 21717484.
