Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:
Sindrome di Brugada (CACNA1C, CACNB2, GPD1L, HCN4, KCNE3, SCN1B, SCN3B, SCN5A)
Sintesi
Le canalopatie sono malattie causate da canali ionici disfunzionali che possono portare ad una morte improvvisa. Queste patologie possono essere acquisite o ereditarie. I principali fenotipi della sindrome di Brugada nei pazienti portatori di queste sindromi aritmiche ereditarie sono la sindrome congenita del QT lungo, la sindrome di Brugada, la tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica e la sindrome del QT corto. Negli ultimi anni sono stati compiuti enormi progressi nella diagnosi, nell’eziopatogenesi e nel trattamento di queste malattie.
Descrizione clinica dettagliata
La sindrome di Brugada è una malattia dinamica, influenzata da etnia, sesso, genotipo, tono autonomo, anomalie miocardiche e vari stimoli fisiologici e farmacologici. Inizialmente attribuita alla perdita della funzione dei canali del sodio, si è scoperto che la sindrome di Brugada è anche dovuta alla perdita della funzione dei canali del calcio. Pertanto, la malattia non è solo una canalopatia del sodio, ma piuttosto è correlata a uno squilibrio tra le correnti interne ed esterne durante la fase 1 del potenziale d’azione.
La caratteristica distintiva dell’elettrocardiogramma (ECG) è un pattern di tipo 1 con un sopraslivellamento del tratto ST coved type ≥2 mm seguito da un’onda T negativa, presente in più di una derivazione precordiale destra (V1-V3), che si verifica spontaneamente o provocata da un antagonista dei canali del sodio. Tuttavia, i pazienti con sindrome di Brugada hanno solo il 25% di probabilità di presentare un ECG di tipo 1. I pazienti possono mostrare anche un ECG di tipo 2 o 3, ma possono anche mostrare un ECG normale. Le caratteristiche spaziotemporali delle registrazioni ECG di superficie consentono una solida identificazione della sindrome di Brugada anche senza la presenza di un ECG di tipo 1. Nonostante ciò, la diagnosi della sindrome di Brugada basata sull’ECG è ostacolata dalla natura dinamica delle sue manifestazioni. È stato dimostrato che la stimolazione ventricolare programmata (PVS) – o stimolazione elettrica programmata (PES) – è uno strumento utile per la stratificazione del rischio e per identificare le persone a più alto rischio di morte improvvisa. Tuttavia, questa raccomandazione è controversa. Infatti, le aritmie indotte da PVS sono associate a un futuro rischio di aritmia ventricolare. L’induzione con meno extrastimuli è associata a un rischio più elevato. I fattori di rischio clinici sono determinanti importanti del rischio di aritmia e la mancanza di induzione non presagisce necessariamente un basso rischio di aritmia ventricolare, in particolare nei pazienti con caratteristiche cliniche ad alto rischio.
La presentazione clinica della sindrome di Brugada nelle donne è meno grave che negli uomini, con più portatrici asintomatiche e meno ECG spontanei di tipo 1. La prognosi è più favorevole, con un tasso di eventi dello 0,7% all’anno. Tuttavia, le donne con morte cardiaca improvvisa (SCD) o precedente disfunzione del nodo del seno hanno un rischio maggiore di insorgenza di eventi aritmici.
Per ottimizzare la gestione e la prevenzione della SCD nella popolazione, sono state fondate cliniche specializzate per le aritmie ereditarie. In generale, l’assistenza longitudinale in una clinica specializzata in aritmie ereditarie è associata a una bassa incidenza di SCD e a un basso tasso di utilizzo primario del defibrillatore cardioverter impiantabile in pazienti con sindromi aritmiche ereditarie.
Genetica molecolare
L’ereditarietà della sindrome di Brugada è autosomica dominante. Finora sono state identificate mutazioni patogene nei seguenti geni: CACNA1C, CACNB2, GPD1L, HCN4, KCNE3, SCN1B, SCN3B e SCN5A. Nonostante le dimostrazioni passate, è stato escluso che le mutazioni nel gene SCN10A abbiano un ruolo primario nell’eziopatogenesi dei fenotipi aritmici. Si pensa che il genotipo CC del comune polimorfismo a singolo nucleotide rs9388451, localizzato a valle del gene HEY2, possa essere un marker prognostico favorevole per la sindrome di Brugada, agendo in modo protettivo nel prevenire la fibrillazione ventricolare, presumibilmente regolando la corrente di ripolarizzazione.
L’interpretazione clinica delle varianti identificate in questi geni può essere particolarmente difficile, anche a causa del frequente verificarsi di mutazioni private (mutazioni riscontrate in una singola famiglia). Tra i laboratori esperti in test genetici per aritmie cardiache, può esserci spesso una bassa concordanza nell’assegnazione del significato delle varianti. In una popolazione non selezionata, può accadere che varianti genetiche patogene putative non siano associate a un fenotipo anormale. Pertanto, questi risultati sollevano interrogativi sulle implicazioni della comunicazione dell’identificazione di varianti genetiche incidentali ai pazienti, specialmente quando questi sono sottoposti ai test di “approccio completo” (sequenziamento dell’intero esoma, sequenziamento dell’intero genoma).
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:
Brugada syndrome (CACNA1C, CACNB2, GPD1L, HCN4, KCNE3, SCN1B, SCN3B, SCN5A)
Citazioni:
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