Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:
Sindrome di Bartter (BSND, CASR, CLCNKA, CLCNKB, KCNJ1, MAGED2, SLC12A1, SLC12A3)
Sintesi
La sindrome di Bartter (dal nome dell’endocrinologo che la scoprì nel 1962) comprende un gruppo di malattie renali rare che appartengono alla classe delle tubulopatie primitive o tubulopatie con perdita di sali. Queste malattie derivano da un’alterata capacità di riassorbimento degli elettroliti come sodio, potassio e cloro a livello del tratto ascendente dell’ansa di Henle. Questo causa l’attivazione del sistema renina-angiotensina che comporta l’insorgenza di alcalosi metabolica ipokaliemica e ipocloremica. Esistono 5 diverse forme cliniche di sindrome di Bartter, dovute a mutazioni in diversi geni, che hanno una manifestazione clinica eterogenea dal punto di vista dell’età di esordio, della progressione e della gravità. La trasmissione è autosomica recessiva o X-linked recessiva. Non esiste una cura definitiva per questa patologia, ma il trattamento consiste nel tentativo di riequilibrare gli squilibri elettrolitici attraverso farmaci come FANS, diuretici risparmiatori di potassio e integratori di sali minerali.
Descrizione clinica dettagliata
La sindrome di Bartter (BS) è caratterizzata da un alto grado di variabilità fenotipica, dovuto sia alla presenza di diverse forme cliniche (a seconda del difetto genetico sottostante), sia alla variabilità tra individui con lo stesso sottotipo patologico. In generale, i tratti distintivi della sindrome di Bartter comprendono poliuria, ipokaliemia, alcalosi metabolica ipocloremica, iperaldosteronismo iperreninemico normotensivo. A causa dello squilibrio elettrolitico, i pazienti possono manifestare ipovolemia e pressione bassa. Inoltre, l’incapacità di trattenere sodio, potassio e cloro può causare la comparsa di sintomi muscolari quali spasmi, contratture, crampi, debolezza. Infine, possono essere presenti polidipsia, vomito e scarsa crescita.
Inizialmente, le varie forme di BS venivano suddivise sulla base dell’età di esordio e della gravità fenotipica; tuttavia, negli anni ci si è resi conto che ogni sottotipo può manifestarsi con gravità variabile e decorso non prevedibile. Per questo, si preferisce la classificazione sulla base del difetto genetico di origine.
Sindrome di Bartter tipo 1 Questo sottotipo è una delle forme più gravi della malattia, ha di solito un esordio in epoca prenatale e si manifesta con scarsa crescita intrauterina, polidramnios e nascita prematura. I sintomi alla nascita includono scarsa crescita, perdita di sali, aumentati livelli di prostaglandina E e alcalosi metabolica ipokaliemica. Un segno comune è la presenza di ipercalciuria che può provocare nefrocalcinosi.
Sindrome di Bartter tipo 2 Anche questo sottotipo, molto simile alla BS di tipo 1, ha di solito esordio in epoca prenatale, anche se sono stati descritti diversi pazienti con un esordio più tardivo e un fenotipo più lieve. In questo caso l’ipokaliemia è più lieve rispetto alla BS di tipo I e può essere osservata una iperkaliemia transiente nei primi giorni di vita.
Sindrome di Bartter tipo 3 Questo sottotipo viene definito come “BS classica”, è il sottotipo più frequente e di solito con fenotipo più lieve, anche se in realtà comprende uno spettro fenotipico molto ampio che va dall’esordio antenatale a un esordio tardivo (Gitelman-like). I sintomi principali sono ipokaliemia, poliuria, polidipsia, perdita di sali con le urine e scarsa crescita. Rispetto alle prime due forme, il polidramnios e la nefrocalcinosi sono più rari, mentre l’ipocloremia è molto più grave. Inoltre, alcuni pazienti manifestano ipomagnesemia.
Sindrome di Bartter tipo 4a e 4b Questi sottotipi sono di solito abbastanza gravi con esordio prenatale che si manifesta con polidramnios. Sono presenti anche ritardo della crescita, scarsa risposta al trattamento e in alcuni casi insufficienza renale. Questi pazienti manifestano anche sordità neurosensoriale.
Sindrome di Bartter transiente neonatale (BS tipo 5) Si tratta di una forma di BS con esordio prenatale con polidramnios, poliuria e crescita intrauterina aumentata, che però si risolve spontaneamente alla nascita o nei primi mesi di vita.
Un’eccezione degna di nota è l’ipocalcemia autosomica dominante con sindrome di Bartter. Questa condizione, che non rientra direttamente fra i sottotipi di BS, causa ipocalcemia, ipercalciuria e perdita di sali. Spesso si riscontrano anche ipokaliemia, alcalosi metabolica con ipereninemia e iperaldosteronismo, tutti segni riconducibili alla BS.
La diagnosi si basa prevalentemente sull’identificazione dei segni clinici caratteristici e sull’esclusione di altre cause patogenetiche. In particolare si consiglia, dal punto di vista biochimico, l’esecuzione di test laboratoristici per valutare i livelli di elettroliti sierici e urinari (come sodio, potassio e cloro) e di altre sostanza quali la renina, l’aldosterone e la prostaglandina E. Il test genetico è sempre consigliato per confermare la diagnosi.
Prevalenza
La BS è una patologia rara, con una prevalenza stimata di circa 1/1.000.000.
Genetica molecolare
La BS è una malattia a trasmissione recessiva (autosomica o X-linked) dovuta a mutazioni in geni che codificano per trasportatori di membrana di sali.
La BS di tipo 1 è dovuta a mutazioni bi-alleliche nel gene SLC12A1, che codifica per il co-trasportatore sodio-potassio-cloro NKCC2. Le mutazioni sono principalmente loss-of-function e comprendono missenso, non-senso, mutazioni di splicing e piccole delezioni/duplicazioni; raramente sono state riportate anche grandi delezioni intrageniche.
La BS di tipo 2 è una condizione autosomica recessiva dovuta a mutazioni nel gene KCNJ1, che codifica per il canale del potassio ROMK. Anche in questo caso, le mutazioni sono loss-of-function e comprendono prevalentemente missenso e non-senso clusterizzate nell’esone 2, che codifica per un importante dominio proteico.
La BS di tipo 3 è dovuta a mutazioni nel gene CLCNKB, che codifica per la variante b del canale basolaterale del cloro. In questo caso le mutazioni sono prevalentemente missenso, anche se sono state riportate mutazioni nonsenso, frameshift e di splicing. Inoltre in questo gene sono particolarmente frequenti i grandi riarrangiamenti (come delezioni multiesoniche). Nonostante non esista una chiara correlazione genotipo-fenotipo, sembra che i pazienti con una grande delezione abbiano un’esordio più precoce della malattia.
La BS di tipo 4 è dovuta a mutazioni digeniche recessive nei geni CLCNKA e CLCNKB (BS tipo 4b), che codificano rispettivamente per la variante a e la variante b di due canali del cloro voltaggio-dipendenti o a mutazioni monogeniche in BSND, che codifica per una proteina regolatrice di questi canali.
La BS di tipo 5 è una patologia a trasmissione X-linked recessiva, dovuta a mutazioni loss-of-function del gene MAGED2. MAGED2 codifica per l’antigene D2 melanoma-associato, una proteina che interagisce con NKCC2 e ne aumenta l’espressione sulla superficie cellulare e la sua attività.
L’ipocalcemia autosomica dominante con sindrome di Bartter è una patologia a trasmissione autosomica dominante, dovuta a mutazioni gain- of-function in CASR, che codifica per un recettore del calcio.
Secondo le raccomandazioni emanate dallo European Rare Kidney Disease Reference Network Working Group per le tubulopatie, nel caso in cui vi sia un sospetto di BS, è importante includere nel test genetico oltre ai geni SLC12A1, KCNJ1, CLCNKB, CLCNKA, BSND, MAGED2 e CASR, anche i geni per la diagnosi differenziale SLC12A3, KCNJ10, SLC26A3, SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, CLDN10, NR3C2, HSD11B2, CYP11B1, CLCN2, KCNJ5 e CACNA1H.
Diagnosi differenziale
Sindrome di Gitelman La sindrome di Gitelman (GS) è una tubulopatia primitiva con perdita di sale, il cui fenotipo è molto sovrapponibile e spesso non distinguibile dalla BS di tipo 3. È infatti caratterizzata da ipokaliemia, alcalosi metabolica, ipocalciuria e ipomegnesemia. Si tratta di una condizione autosomica recessiva, dovuta a mutazioni del gene SLC12A3. Una delle principali differenze tra la GS e la BS è l’età di esordio, in quanto la GS ha generalmente un esordio più tardivo (dopo i 6 anni, fino all’età adulta). Un’altra differenza tra le due sindromi consiste nel fatto che nella GS i valori della misurazione del calcio urinario nelle 24h o il rapporto Ca/creatinina urinario sono bassi, mentre nella BS sono alti o normali. La distinzione definitiva avviene attraverso il test genetico.
Diarrea congenita da cloruri Malattia autosomica recessiva caratterizzata da diarrea acquosa congenita con alti livelli di cloro, che causa disidratazione, ipokaliemia e alcalosi metabolica, in cui però i livelli di calcio non sono alterati. È dovuta a mutazioni bi-alleliche nel gene SLC26A3.
Fibrosi cistica Alcuni pazienti con fibrosi cistica possono avere una manifestazione BS-like caratterizzata da alcalosi ipocloremica ipokaliemica, a causa della perdita di sali attraverso il sudore. Il gene associato alla fibrosi cistica è CFTR.
Sindrome EAST Si tratta di una malattia rara autosomica recessiva, dovuta a mutazioni nel gene KCNJ10 caratterizzata da epilessia ad esordio precoce, sordità neurosensoriale congenita, atassia e tubulopatia con perdita di sali.
Stenosi pilorica ipertrofica infantile Condizione caratterizzata da vomito, perdita di acidi gastrici che causa a sua volta ipocloremia e iperaldosteronismo secondario che esita nell’ipokaliemia. Il fenotipo risultante è quella di una sindrome pseudo-BS.
Sindrome di Pseudo-Bartter Non si tratta di una vera e propria patologia, ma comprende un insieme di condizioni che causano un fenotipo simile alla BS, in assenza di una tubulopatia primitiva ereditaria. Le cause possono essere disturbi alimentari, vomito ciclico, utilizzo e/o abuso di alcuni farmaci come i diuretici.
Difetti ereditari del tubulo prossimale, patologie cha a causa del malfunzionamento del riassorbimento a livello del tubulo prossimale possono causare squilibri elettrolitici e sintomi simili alla BS. Queste malattie possono però avere una presentazione sistemica e colpire anche altri organi. Tra queste troviamo la cistinosi (gene CTNS) e la malattia di Dent, una condizione X-linked recessiva che colpisce principalmente i reni, dovuta a mutazioni nei geni CLCN5 e OCRL.
Iter diagnostico raccomandato
Il primo livello di diagnosi, nel caso di sospetto di sindrome di Bartter consiste nell’esecuzione dei test biochimici per valutare il profilo elettrolitico, in particolare di sodio, potassio, cloro, calcio e magnesio. Per la conferma della diagnosi da un punto di vista molecolare, l’analisi di un pannello next generation sequencing multigenico è la scelta più idonea. L’analisi del pannello può essere eseguita con successo sulla base del sequenziamento dell’esoma o del genoma. Le soluzioni basate sul sequenziamento dell’intero genoma consentono anche di eseguire lo screening delle variazioni del numero di copie (Copy Number Variations – CNVs), cioè delle grandi delezioni e delle grandi duplicazioni sull’intero genoma. In caso di esito negativo, si consiglia di effettuare il test per la ricerca di grandi delezioni/duplicazioni attraverso tecniche quali l’MLPA e la qPCR.
Pannelli Breda Genetics raccomandato per questa patologia:
Sindrome di Bartter (BSND, CASR, CLCNKA, CLCNKB, KCNJ1, MAGED2, SLC12A1, SLC12A3)
Bibliografia
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