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Sintesi
Lo pseudoxantoma elastico (PXE) è una rara malattia genetica progressiva che causa la frammentazione e la calcificazione delle fibre elastiche a causa dell’accumulo di minerali nel tessuto connettivo. Gli organi principalmente colpiti sono la cute, l’occhio, il sistema cardiovascolare e quello gastroenterico. Generalmente compare dopo la pubertà. Le manifestazioni cliniche più caratterizzanti includono piccole lesioni papulari giallastre della cute, lesioni del segmento posteriore dell’occhio, tendenza ad emorragie gastrointestinali e insufficienza arteriosa. La diagnosi è prevalentemente clinica.
Descrizione clinica dettagliata
Lo pseudoxantoma elastico (PXE) è una malattia genetica multisistemica che colpisce il tessuto connettivo di diversi organi, tra i quali la cute, la retina, l’apparato digerente e il sistema cardiovascolare.
Una delle manifestazioni cutanee tipiche dello PXE è la comparsa di piccole papule giallastre principalmente nelle regioni di flessione di collo, gomiti, inguine, ascelle, associata a lassità della cute in quell’area. Queste lesioni compaiono spesso all’esordio, tra la prima e la seconda decade di vita, e con il progredire della malattia possono confluire in placche di dimensioni maggiori.
Dal punto di vista oculare, uno dei primi segni è la formazione di lesioni nel segmento posteriore dell’occhio che includono il cosiddetto “peau d’orange” e le striature angioidi della retina. Queste lesioni non alterano l’acuità visiva del paziente, a differenza delle emorragie retiniche che, a causa del sanguinamento, possono causare cecità.
Lo PXE causa il restringimento e la calcificazione dei vasi sanguigni ed in particolare delle arterie di medio calibro. Questo può causare aterosclerosi precoce con conseguente claudicatio intermittens (dovuta alla diminuzione del flusso sanguigno negli arti), ipertensione, angina e in alcuni casi infarto del miocardio.
Anche se più raramente, circa nel 10% dei pazienti il PXE può colpire anche il sistema gastroenterico causando emorragie gastrointestinali e sanguinamento dei piccoli vasi, con conseguente anemia.
È importante sottolineare che i pazienti con PXE manifestano un alto grado di variabilità fenotipica inter e intra-familiare: in alcuni pazienti viene colpito un solo tessuto, in altri tutti e 4, e non è possibile prevedere la progressione della patologia.
La diagnosi è prevalentemente clinica, sulla base delle caratteristiche fenotipiche del paziente e può essere confermata da esame istologico su biopsia della pelle. Infine è possibile confermare la diagnosi clinica attraverso la ricerca molecolare di mutazioni patogene bi-alleliche nel gene ABCC6.
Prevalenza
La prevalenza esatta della patologia non è nota, anche se si stima che possa avere un’incidenza di 1/25.000-1/100.000. La stima è complicata dal fatto che probabilmente la malattia non viene diagnostica in numerose persone, soprattutto quelle con un fenotipo molto lieve. La malattia si manifesta prevalentemente nelle femmine, con una ratio di 2:1 rispetto ai maschi. Tuttavia, il motivo di questa differenza non è noto.
Genetica molecolare
Lo pseudoxantoma elastico è una malattia a trasmissione autosomica recessiva dovuta a mutazioni nel gene ABCC6, che codifica per una proteina di trasporto transmembrana coinvolta nella detossificazione cellulare. Nel 75-86% dei pazienti vengono identificate mutazioni attraverso l’analisi di sequenza del gene (SNV), mentre il 10-13% dei pazienti ha delle grandi delezioni/duplicazioni intrageniche che colpiscono uno o più esoni. In particolare, nella popolazione europea viene frequentemente identificata una delezione degli esoni 23-29, mentre nella popolazione giapponese è frequente la delezione degli esoni 1-4 del gene ABCC6. Il meccanismo di patogenesi è quello della perdita di funzione.
In alcuni casi, sono stati riportati dei pazienti con una trasmissione dominante della malattia. Tuttavia, non è ancora chiaro se in questi casi, la trasmissione è realmente dominante o se invece possano esserci alla base meccanismi quali pseudodominanza, penetranza incompleta o incapacità di identificazione del secondo allele mutato.
È inoltre importante sottolineare la presenza di due peseudogeni, che hanno un’alta omologia di sequenza con il gene ABCC6. ABCC6P1 ha una sequenza molto simile agli esoni 1-9 di ABCC6, mentre ABCC6P2 si sovrappone agli esoni 1-4. La presenza di questi pseudogeni complica l’identificazione sia di mutazioni di sequenza che di mutazioni di struttura (grandi delezioni e duplicazioni): basti pensare che i kit dell’MLPA presenti in commercio non includono gli esoni 1, 3, 6, 16, 19-20, 29, e 31 del gene ABCC6.
Sebbene ABCC6 sia l’unico gene associato al fenotipo dello pseudoxantoma elastico, in alcuni pazienti con sospetto di calcificazione arteriosa generalizzata dell’infanzia, ma senza mutazioni nel gene ENPP1, sono state identificate mutazioni bi-alleliche nel gene ABCC6.
Infine, in è da notare che in circa il 4%-12% dei pazienti che hanno una diagnosi clinica di PXE non viene identificata nessuna mutazione nel gene ABCC6.
Diagnosi differenziale
Malattia simile a Pseudoxantoma elastico con deficit di fattori di coagulazione multipli Si tratta di una malattia autosomica recessive caratterizzata da un fenotipo simile a quello dello PXE in associazione a cutis laxa e problemi di coagulazione, dovuta a mutazioni bi-alleliche nel gene GGCX.
Cutis laxa Gruppo di malattie caratterizzate da pelle cadente e non elastica, in cui però sono assenti le tipiche papule dello PXE e in cui le lesioni cutanee si manifestano in tutto il corpo e non sono localizzate. I geni coinvolti sono ATP6V0A2, EFEMP2, FBLN5 e LTBP4.
Sindrome familiare calcinosi tumorale iperfosfatemica Si tratta di una patologia autosomica recessiva caratterizzata dal deposito di cristalli di calcio fosfato in vari tessuti, comprese le arterie e la retina. Questa condizione è associata a mutazioni nei geni FGF23, GALNT3 e KL .
Altre patologie che possono causare le striature angioidi della retina come la beta talassemia (gene HBB) e alcune forme di malattia di Paget delle ossa (dovuta a mutazioni nei geni PDB4, SQSTM1, TNFRSF11A, TNFRSF11B, ZNF687).
Iter diagnostico raccomandato
L’analisi di pannello next generation sequencing che include i geni ABCC6, ENNP1, GGCX è la scelta più idonea per perseguire la conferma genetica di PXE. L’analisi di pannello può essere eseguita con successo sulla base del sequenziamento dell’esoma o del genoma, che possono aprire la via all’identificazione di mutazioni in geni non ancora associati alla patologia. Le soluzioni basate sul sequenziamento dell’intero genoma consentono anche di eseguire lo screening delle variazioni del numero di copie (Copy Number Variations – CNVs), cioè delle grandi delezioni e delle grandi duplicazioni sull’intero genoma. In caso di esito negativo, si consiglia di effettuare il test per la ricerca di grandi delezioni/duplicazioni attraverso tecniche quali l’MLPA e la qPCR.
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OMIM # 264800
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