Semi-dominanza e malattie rare

Purtroppo o per fortuna, Mendel aveva semplificato decisamente troppo la questione. Gli alleli infatti, possono interagire attraverso meccanismi differenti, che sfuggono alle leggi della dominanza. Ad esempio, può succedere che nessuno dei due alleli sia dominante sull’altro, come nel caso della semi-dominanza (chiamata anche dominanza incompleta) o della codominanza. Nella patologia genetica umana, la definizione di semi-dominanza data dal gruppo dello Human Phenotype Ontology è: “un meccanismo di ereditarietà che viene osservato per quei tratti che sono dovuti a geni codificati su cromosomi nei quali il tratto si può manifestare sia negli eterozigoti che negli omozigoti, ma con una gravità fenotipica differente a seconda del numero di alleli coinvolti“.

Se vi venisse chiesto di dire se semi-dominanza (o dominanza incompleta) e co-dominanza siano sinonimi, rispondete: “No!”. Entrambi i termini si riferiscono a due meccanismi di ereditarietà che esulano da quelli proposti inizialmente da Mendel e che si basano sull’assenza di dominanza completa di un allele sull’altro. Tuttavia, c’è una differenza fondamentale tra la semi-dominanza e la co-dominanza. Nella semi-dominanza, dalla combinazione di due alleli si ottiene un fenotipo intermedio diverso da quello di  entrambi i genitori (ad esempio, quando dall’incrocio di un fiore bianco e di un fiore rosso, si ottiene un fiore rosa). Nella co-dominanza, invece, entrambi gli alleli parentali sono contemporaneamente espressi nella progenie.

Sì, la semi-dominanza e la co-dominanza si possono trovare anche negli esseri umani. Un esempio di co-dominanza sono gli alleli A e B del gruppo sanguigno, mentre la semi-dominanza può essere alla base di alcune caratteristiche umane come il colore della pelle, la forma dei capelli, ecc. Un esempio di semi-dominanza nel campo delle malattie genetiche rare è quello della brachidattilia di tipo A1, causata da mutazioni omozigoti nel gene GDF5. La brachidattilia è una malformazione congenita caratterizzata da un accorciamento eccessivo dell dita delle mani e dei piedi e fa parte del gruppo di malformazioni degli arti contraddistinte da disostosi ossea. La brachidattilia può manifestarsi sia come malformazione isolata che come parte di una sindrome da malformazione complessa e può anche essere accompagnata da altre malformazioni della mano, come sindattilia, polidattilia o sinfalangismo. Byrnes et al. (2010) hanno descritto una famiglia in cui 3 fratelli omozigoti affetti avevano le falangi intermedie dal secondo al quinto dito significativamente accorciate, così come la prima falange distale, il primo metacarpo molto corto, piedi affetti in modo simile e bassa statura. Il figlio del probando era eterozigote per la stessa mutazione e aveva un fenotipo più lieve, coerente con uno meccanismo ereditario di semi-dominanza. Infatti, era di statura media e sembrava essere non affetto; tuttavia, la radiografia ossea ha rivelato un leggero accorciamento delle falangi medie dal secondo al quinto dito.

Le femmine hanno 2 cromosomi X, mentre i maschi hanno 1 solo cromosoma X. Malattie rare associate a mutazioni patogene sul cromosoma X possono mostrare semi-dominanza. Infatti, i maschi (emizigoti) hanno di solito un fenotipo più grave rispetto alle femmine (eterozigoti), che possono essere lievemente affette o più semplicemente portatrici non affette. Ad esempio, il ritardo mentale legato all’X dovuto a mutazioni nel gene HUWE1 è caratterizzato da un deficit cognitivo molto grave associato a dismorfismo nei maschi e un deficit cognitivo più lieve nelle femmine. Questo tipo di espressione clinica è presente anche in molte altre condizioni legate all’X, come la retinite pigmentosa 3 (RP3), che è una grave forma di degenerazione retinica ereditaria dovuta a mutazioni nel gene RPGR. In genere, i maschi hanno un fenotipo grave, con cecità notturna ad esordio precoce e perdita della visione periferica, mentre le femmine portatrici possono mostrare un ampio spettro di caratteristiche cliniche o essere completamente asintomatiche.

Sebbene quello della semi-dominanza sia un meccanismo ben noto dal punto di vista scientifico, nella prassi di tutti i giorni il termine “semi-dominanza” è poco usato. In generale, infatti, il medico che ordina un test genetico desidera sapere se ad una certa mutazione possa corrispondere un qualsiasi tipo di espressione patologica, più grave o meno grave. Il fatto che le mutazioni in un certo gene possano dare quadri clinici più o meno gravi è certamente molto importante, tuttavia è necessario utilizzare un terminologia che renda ben chiaro al medico e al paziente se un qualsiasi tipo di patologia potrà mai essere presente. Da questo punto di vista, la tradizionale classificazione delle malattie rare in (1) autosomiche dominanti, (2) autosomiche recessive, (3) X-linked dominanti, (4) X-linked recessive, mitocondriali e digeniche è di fatto la più facile e la più usata. Il termine semi-dominanza resta dunque poco usato, poiché il concetto cui si riferisce può comprendere quadri asintomatici, tratti puramente quantitativi e condizioni con franca espressione patologica, e può dunque risultare poco chiaro, specialmente all’utente meno esperto.

Tramite le analisi di whole exome sequencing e whole genome sequencing, così come con i pannelli multigene, si possono certamente diagnosticare condizioni caratterizzata da semi-dominanza. Tuttavia, per la ragioni sopra esposte, l’utilizzo di tale terminologia nei database e nei referti finali è raramente usata.