Ritardo mentale: una valanga di geni.
Iniziando dal ritardo mentale isolato (cioè da pazienti che sono affetti solamente da ritardo mentale, senza altri segni clinici o con tratti aggiuntivi molto lievi), per finire con il ritardo cognitivo sindromico nei pazienti che mostrano diverse malformazioni e/o squilibri metabolici, il ritardo mentale è forse il più grande capitolo delle malattie genetiche rare. Oggi conosciamo migliaia di geni le cui mutazioni possono causare ritardo mentale. Se includiamo anche condizioni genetiche che possono essere caratterizzate da ritardo mentale solo in alcuni pazienti, a causa della cosiddetta espressività variabile, il gruppo di geni diventa ancora più ampio.
Ritardo mentale isolato autosomico o legato a X
Il ritardo mentale legato all’X (che colpisce prevalentemente i maschi, ma può essere riscontrato anche nelle femmine) è quasi considerato il paradigma del ritardo mentale isolato. Al momento, il database OMIM contiene almeno 49 diversi tipi di ritardo mentale legato all’X, da MRX1 (causato da mutazione nel gene IQSEC2) a MRX101 (probabilmente causato da mutazione nel gene MID2), con diversi sottotipi al centro (con o senza gene noto) (vedi qui la serie fenotipica del ritardo mentale, non sindromico, legato all’X).
Per quanto riguarda il ritardo mentale non sindromico autosomico recessivo, abbiamo 65 voci, mentre per il ritardo mentale non sindromico autosomico dominante, che è spesso causato da mutazioni de novo, abbiamo 65 voci aggiuntive.
Quindi, solo guardando le serie fenotipiche di OMIM di ritardo cognitivo isolato per le forme autosomiche e legate a X, raggiungiamo quasi 200 diversi sottotipi genetici da testare (sebbene i geni non siano ancora noti per tutti i sottotipi, molti sono stati identificati e possono essere completamente sequenziati).
Ritardo mentale sindromico
Ora è difficile: sono abbastanza sicuro che nessun genetista al mondo possa fornire il numero preciso di condizioni monogeniche che sono (o possono essere) associate a ritardi cognitivi di qualsiasi livello, da lievi a gravi. Proviamolo: se nella ricerca avanzata di OMIM per Sinossi cliniche si digita solo “mental retardation”, si ottengono 1.531 risultati. Questi risultati includeranno certamente sia condizioni non sindromiche (già discusse sopra) che condizioni sindromiche con ritardo mentale, ma ci danno un’idea di quanto sia esteso questo capitolo. Se cerchiamo “cognitive impaiment” otteniamo altri 593 risultati. Troviamo invece 1.287 risultati se digitiamo “speech delay” e 1.345 risultati per “intellectual development”.
Ritardo mentale non monogenico
Come ben sanno i colleghi di Citogenetica, oltre alle forme monogeniche, cioè malattie che sono causate da una singola mutazione in un singolo gene, esiste un’infinità di condizioni cromosomiche e sindromi che possono includere ritardo mentale, da lieve a grave, la maggior parte delle quali sono caratterizzate da un’elevata variabilità clinica. Tali malattie sono causate dalla perdita, rottura o guadagno di interi pezzi di cromosomi, che contengono quindi più di un gene. Questo tipo di patologie venivano di solito analizzate attraverso l’ array-CGH, che è stata per anni la prima indicazione per i test genetici nelle persone con ritardo mentale. Al giorno d’oggi, mentre l’array-CGH rimane ancora il gold standard, alcuni laboratori hanno iniziato a sostituire l’array-CGH con l’analisi CNV sui dati NGS.
Nella pratica: pannelli multigenici, sequenziamento dell'intero esoma e sequenziamento dell'intero genoma per la diagnosi di ritardo mentale.
Dato l’elevatissimo numero di geni che possono essere associati al ritardo mentale, sorge la domanda: è meglio fare prima un pannello multigene (es. un pannello con 100-300 geni) o è più conveniente passare direttamente all’intera analisi dell’esoma?
I pannelli per il ritardo mentale erano molto utilizzati in passato, quando il sequenziamento dell’intero esoma o il sequenziamento dell’intero genoma ponevano ancora problemi di costi così come la bioinformatica e il carico di lavoro umano nell’analisi dei dati. Ancora oggi i pannelli per il ritardo cognitivo sono molto richiesti, sia a causa della pratica abituale sia per le offerte strutturate dei laboratori, che tendono a rimanere in atto per anni. Tuttavia, va detto che alcuni gruppi, come Breda Genetics sin dal suo inizio, stanno ora offrendo panelli basati sul sequenziamento dell’intero esoma o dell’intero genoma: sequenziano l’esoma o l’intero genoma e sulla base di questi dati, analizzano solo i geni del pannello. Ciò consente due cose: 1. massima plasticità nella composizione del pannello e 2. upgrade superveloce all’analisi dei dati dell’intero esoma, se il pannello è negativo.
Qual è la scelta migliore?
1. Hai un sospetto clinico ben definito per una sindrome nota o un gruppo di disturbi con ritardo mentale (ad es. sindrome di Joubert, dove ogni paziente ha il segno del dente molare, una caratteristica malformazione cerebellare e del tronco encefalico )? Quindi puoi scegliere un pannello multigene (è molto meglio se il pannello si basa sul sequenziamento dell’intero esoma o dell’intero genoma).
2. Ti manca qualche indizio sulla possibile diagnosi clinica (o addirittura sospetti un nuovo disturbo)? In questo caso, consigliamo vivamente di optare immediatamente per il sequenziamento dell’intero esoma o anche per il sequenziamento dell’intero genoma (in media, il sequenziamento dell’intero genoma può aumentare il tasso di identificazione della mutazione del 5-6% rispetto al sequenziamento dell’intero esoma: se vuoi saperne di più sul differenze tra l’intero esoma e il sequenziamento dell’intero genoma, leggi il nostro post qui). Prima o contemporaneamente, consigliamo anche di eseguire l’ array-CGH per cercare grandi anomalie cromosomiche. Lo screening per le malattie cromosomiche può essere effettuato anche in un secondo momento eseguendo l’analisi algoritmica delle CNV sui dati di sequenziamento dell’intero esoma o dell’intero genoma (l’analisi algoritmica CNV mostra una risoluzione ancora maggiore rispetto all’array-CGH, sebbene quest’ultima abbia ancora i valori più elevati di sensibilità e specificità).
