Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
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Sintesi
La retinite pigmentosa (generalmente abbreviata in RP) è causata da anomalie dei fotorecettori della retina (bastoncelli e coni) o dell’epitelio pigmentato retinico che conducono alla perdita progressiva della funzionalità visiva. La patologia inizia con un deficit di adattamento nella visione al buio (deficit della visione crepuscolare), detto anche nictalopia, seguita dalla restrizione del campo visivo periferico e, infine, dal deficit della visione centrale. Si differenzia dalla malattia di Stargardt per il fatto che in quest’ultima il deficit visivo è preminentemente centrale, mentre la visione periferica è spesso risparmiata. La retinite pigmentosa è una delle patologie clinicamente e geneticamente più eterogenee che esistano a causa della grande molteplicità genotipica e dell’ampia variabilità fenotipica. Le mutazioni causative possono cadere in uno di molti geni diversi. La retinite pigmentosa può osservarsi in forma isolata (retinite non sindromica, qui di seguito trattata) o come parte di una sindrome (retinite pigmentosa sindromica o sistemica).
Descrizione clinica dettagliata
La diagnosi della retinite pigmentosa è basata sull’elettroretinogramma (ERG) e sull’esame del campo visivo il cui scopo è quello di documentare la perdita di funzione dei fotorecettori.
La perdita di funzione dei bastoncelli è predominante nella fase iniziale della malattia ed è la causa del deficit nella visione crepuscolare. La raccolta dell’anamnesi può essre in prima istanza difficile, poiché il deficit della visione crepuscolare non è sempre riconosciuto dai pazienti. Alle volte può essere difficilmente riconosciuto anche il deficit, più tardivo, della visione medio-periferica (tunnel vision) e i pazienti vengono a volte considerati semplicemente goffi fino a quando la patologia non viene appropriatamente diagnosticata.
I bastoncelli, che sono i primi ad essere coinvolti dal processo patogenetico, sono localizzati alla periferia della retina, il che spiega come mai la malattia esordisca con la perdita della visione periferica. I coni, invece, sono localizzati nell’area centrale della retina. Anche i coni, come dimostrato dai test funzionali, sono precocemente colpiti. Tuttavia la perdita della visione centrale si manifesta solo nello stadio avanzato della patologia.
I cambiamenti nell’aspetto del fundus oculare cominciano con restringimento arteriolare, fine pigmentazione intraretinica d’aspetto simile a polvere (dust-like) e perdita di pigmento dall’epitelio pigmentoso. La perdita della pigmentazione progredisce durante il corso della patologia, manifestandosi sotto forma di aggregati di melanina intraretinici che spesso assumono una configurazione a spicole ossee. Negli stadi avanzati della malattia si possono osservare il pallore cereo del nervo ottico e un’attenuazione di grado moderato/severo dei casi retinici. Sulla testa del nervo ottico è possibile a volte osservare dei corpi ialini (drusen).
Le cataratte subcapsulari posteriori, di origine ignota, sono un reperto frequente in tutte le forme di retinite pigmentosa e richiedono, almeno nella metà dei casi, l’intervento chirurgico.
Particelle simili a polvere e incolore possono essere osservate nel vitreo della maggior parte dei pazienti. Tali particelle comprendono granuli di melanina, epitelio pigmentato, melanociti uveali e cellule simili ai macrofagi.
Alle volte nell’epitelio pigmentato compaiono dei punti bianchi. Questo fenomeno viene denominato retinite punctata albescens.
Nei pazienti in stadio avanzato è possibile la comparsa della malattia di Coats (Coats-like), che è una forma di vasculopatia essudativa che porta a teleangectasia dei vasi retinici, depositi lipidi e distacco della retina. La malattia di Coats è in realtà rara nei pazienti con retinite pigmentosa e tende a presentarsi più frequentemente nei pazienti con mutazioni nel gene CRB1.
La retinite pigmentosa a settore (sector retinitis pigmentosa) è un sottotipo più lieve della patologia che tende a minifestarsi su un solo quadrante o su una sola metà del fundus, solitamente in modo bilaterale e simmetrico. Alcuni pazienti con retinite pigmentosa a settore non sviluppano il deficit di visione crepuscolare. La retinite pigmentosa a settore è comuqnue rara e non va confusa con il possibile esordio a settore della malattia, che più tardi evolve nella classica forma diffusa a tutto il fundus. La retinite pigmentosa a settore è più frequentemente di tipo autosomico dominante (come nel caso, ad esempio, della mutazione frequente p.Pro23His nel gene RHO).
Prevalenza
La retinite pigmentosa ha un prevalenza nella popolazione euroepa e americana stimata in 1 su 3.500-4.500 persone. In altre popolazioni si stima una prevalenza persino superiore, fino a 1 caso ogni 2.500 persone (come, ad esempio, in Danimarca). Per via dell’effetto fondatore, alcune mutazioni sono frequenti in certe popolazioni, ma non in altre. È il caso, ad esempio, della mutazione p.Pro23His del gene RHO, che è molto frequente nelle popolazioni europee, ma non in altri gruppi etnici.
Genetica molecolare
La retinite pigmentosa non sindromica è una delle patologie più clinicamente e geneticamente eterogenee che si conoscano. La malattia può infatti essere causata da mutazioni in uno di molti geni diversi. Sono note forme a tramissione autosomica dominante, autosomica recessiva, e X-linked. Anche l’ereditarietà digenica è stata descritta, ma è molto rara, essendo stata fin qui riportata solo in soggetti doppi eterozigoti per una mutazione in ROM1 e una in PRPH2. L’ereditarietà Y-linked (legata al cromosoma Y) è stata ipotizzata in una famiglia cinese nella quale compaiono solamente maschi affetti. La maggior parte dei casi sono semplici e isolati (viene cioè identificato un solo paziente in tutto l’albero familiare). A seguire vengono, in ordine, le forme a tramissione autosomica dominante, recessiva e X-linked. Alcuni autori sostengono che vi sia una certa correlazione fra la gravità della malattia e il tipo di tramissione, indicando nelle forme a ereditarietà autosomica dominante la prognosi migliore, mentre il decorso più sfavorevole si avrebbe nelle forme a trasmissione X-linked. I casi semplici e i casi a tramissione autosomica recessiva rientrerebbero invece nell’ambito di un quadro clinico a gravità intermedia.
La retinite pigmentosa a trasmissione autosomica dominante può essere causata da mutazione in uno dei seguenti geni: ABCA4, AIPL1, BEST1, CA4, CRX, FSCN2, GUCA1B, IMPDH1, KLHL7, NR2E3, NRL, PRPF3, PRPF31, PRPF4, PRPF6, PRPF8, PRPH2, RDH12, RGR, RHO, ROM1, RP1, RP9, RPE65, SEMA4A, SNRNP200, TOPORS. Un’ulteriore forma non confermata di tramissione autosomica dominante potrebbe essere causata da mutazioni nel gene ARL3.
La retinite pigmentosa a trasmissione autosomica recessiva può essere causata da mutazioni bialleliche in uno dei seguenti geni: ABCA4, AGBL5, ARL6, BBS2, BEST1, C2ORF71, C8ORF37, CDHR1, CERKL, CLRN1, CNGA1, CNGB1, CRB1, DHDDS, EYS, FAM161A, HGSNAT, IDH3B, IMPG2, ITF172, KIZ, LRAT, MAK, MERTK, NEK2, NR2E3, NRL, PDE6A, PDE6B, PDE6G, PRCD, PROM1, RBP3, RGR, RHO, RLBP1, RP1, RPE65, SAG, SEMA4A, SLC7A14, SPATA7, TTC8, TULP1, USH2A, ZNF408, ZNF513.
La retinite pigmentosa a tramissione X-linked può essere causata da mutazioni nel gene RPGR o RP2. Una forma X-linked non confermata sarebbe associata a mutazioni nel gene OFD1.
La retinite pigmentosa a tramissione digenica è causata da due mutazioni eterozigoti, una nel gene ROM1 e una nel gene PRPH2.
Un caso di mosaicismo somatico per una mutazione patogena del gene RHO è stato descritto in un paziente asintomatico.
Diagnosi differenziale
Alcune condizioni da tenere in considerazione nella diagnosi differenziale della retinite pigmentosa sono elencate qui sotto. In queste patologie il coinvolgimento retinico viene a volte denominato retinite pigmentosa atipica. Le condizioni sono:
- sindrome di Usher tipo 1, tipo 2 e tipo 3, che sono tipicamente associate a ipoacusia (mutazioni nel gene CDH23, CIB2, CLRN1, DFNB31, GPR98, MYO7A, PCDH15, PDZD7, USH1C, USH1G, o USH2A)
- atrofia girata della coriode e della retina (deficit di ornitina aminotrasferasi), che è causata da mutazioni bialleliche nel gene OAT e comprende l’atrofia delle fibre muscolari di tipo II
- coroideremia, una patologia X-linked causata da mutazioni nel gene CHM
- Ditrofia dei coni e distrofia dei coni e dei bastoncelli, a volte chiamata anche retinite pigmentosa inversa o retinite pigmentosa centrale, nella quale la perdita della visione centrale e il deficit di percezione dei colori compaiono prima del deficit di visione periferico e del deficit di visione crepuscolare. Le distrofie dei coni e dei bastoncelli sono spesso sindromiche. Si vedano, ad esempio, la sindrome di Alström (mutazioni del gene ALMS1), la sindrome di Bardet-Biedl (mutazioni nei geni ALMS1, ARL6, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, CCDC28B, CEP290, LZTFL1, MKKS, MKS1, SDCCAG8, TRIM32, TTC8 o WDPCP), le lipofuscinosi ceroidi neuronali (mutazioni nel gene CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, CTSD, DNAJC5, MFSD8, PPT1 o TPP1) e lo spettro Joubert, che include la sindrome di Joubert e di Meckel-Gruber (mutazioni nel gene AHI1, ARL13B, B9D1, B9D2, C5orf42, CC2D2A, CEP290, CEP41, KIF7, MKS1, NPHP1, NPHP3, OFD1, RPGRIP1L, TCTN1, TCTN2, TMEM138, TMEM216, TMEM231, TMEM237, TMEM67 o TTC21B gene mutations), la sindrome di Senior-Løken (mutazioni nel gene NPHP1) e la sindrome di Dekaban-Arima (nessun gene noto). È da notare che le mutazioni del gene BBS2 sono state descritte anche nella retinite pigmentosa non sindromica
- amaurosi congenita di Leber, che è una forma severa di distrofia retinica ad esordio tipico nel primo anno di vita (mutazioni nel gene AIPL1, CABP4, CEP290, CRB1, CRX, GUCY2D, IMPDH1, IQCB1, KCNJ13 , LCA5, LRAT, NMNAT1, OTX2, RD3, RDH12, RPE65, RPGRIP1, SPATA7 o TULP1)
- deficit congenito della glicosilazione tipo 1a, causato da mutazioni bialleliche nel gene PMM2
- malattie mitocondriali, causate sia da mutazioni del DNA mitocondriale (mtDNA), che da mutazioni del DNA nucleare (più di 1000 geni nucleari codificano per proteine mitocondriali)
- malattia di Bassen-Kornzweig (abetalipoproteinemia), causata da mutazioni bialleliche nel gene MTP e trattabile tramite la somministrazione di vitamina A ed E
- atassia da deficit di vitamina E, causata da mutazione nel gene TTPA e trattabile con la somministrazione di vitamina E
- malattia di Refsum, causata da mutazioni nel gene PHYH o PEX7 e trattabile con la restrizione dietetica di acido fitanico.
Anche le retinopatie non ereditarie vanno tenute in considerazione durante l’iter diagnostico. Queste includono le retinopatie da trauma, le retinopatie infettive e autoimmuni e le retinopatie da tossicità farmacologica.
Iter diagnostico raccomandato
A causa dell’estesa eterogeneità genetica, l’analisi di pannello next generation sequencing è certamente la scelta più idonea per perseguire la conferma genetica in una paziente con diagnosi clinica confermata. Ad oggi, la conferma genetica è ottenibile in non più del 50% dei casi, mentre nella restante parte dei casi la causa genetica resta ignota, molto verosimilmente a causa della presenza di una mutazione in un gene non ancora identificato. A causa di ciò, l’analisi del pannello può essere eseguita con successo sulla base del sequenziamento dell’esoma o del genoma, che possono aprire la via all’identificazione di mutazioni in geni non ancora associati alla patologia. Le soluzioni basate sul sequenziamento dell’intero genoma consentono anche di eseguire lo screening delle variazioni del numero di copie (Copy Number Variations – CNVs), cioè delle grandi delezioni e delle grandi duplicazioni.
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
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Il pannello è disponibile sulla base dell’esoma clinico (6.000 geni), dell’esoma intero (20.000 geni + UTR) o del genoma intero*.
*il pannello basato sul genoma viene eseguito in collaborazione con una struttura partner su sistema Illumina X-ten a partire da coverage 30x.
Bibliografia
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Mitochondrial Disorders Overview. Chinnery PF. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2000 Jun 8 [updated 2014 Aug 14]. PMID: 20301403
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