Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Se negativo:
Se ancora negativo:
Sindrome di Aicardi-Goutières (ADAR, IFIH1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, TREX1)
Sintesi
La microangiopatia cerebroretinica con calcificazioni e cisti, detta anche sindrome Coats plus, è una malattia rara causata da mutazioni nel gene CTC1, SNORD118 o POT1. La malattia presenta una sostanziale sovrapposizione clinica con la sindrome leucoencefalopatia, calcificazioni cerebrali e cisti (LCC) e può in alcuni casi somigliare alla discheratosi congenita o alla sindrome di Aicardi-Goutières.
Descrizione clinica dettagliata
La microangiopatia cerebroretinica con calcificazioni e cisti è una patologia genica a tramissione autosomica recessiva, primariamente caratterizzata da estese calcificazioni intracraniche, leucodistrofia e cisti cerebrali. La patogenesi è sostanzialmente incentrata su una microangiopatia obliterativa dei piccoli vasi.
La patologia è pleiotropica, poiché può colpire diversi organi e apparati, e mostra un’epressività assai variabile da paziente a paziente. L’esordio può avvenire a qualunque età, dall’infanzia all’età tardo-adulta. I sintomi clinici includono spasticità, atassia (deficit della coordinazione motoria), distonia, epilessia e declino cognitivo.
Tipicamente i pazienti mostrano anche dei segni retinici bilaterali come telangectasie ed essudati (malattia di Coat), motivo per il quale la patologia è chiamata anche sindrome Coats plus.
Sono osservabili anche manifestazioni extraneurologiche: osteopenia con predisposizione alle fratture, processi di guarigione ossea poco efficienti e demineralizzazione scheletrica; soppressione dell’attività midollare; ipertensione portale con conseguente comparsa di varici esofagee, che si possono rompere e dare così sanguinamenti gastrointestinali. Alcuni pazienti mostrano anche cambiamenti a livello di capelli, pelle e unghie e trombocitopenia (deficit piastrinico). Il ritardo di crescita intrauterino è stato riportato.
Genetica molecolare
La patologia è causata da mutazioni bialleliche in uno dei seguenti geni: CTC1, SNORD118 e POT1. La trasmissione è autosomica recessiva.
Diagnosi prenatale
Nessun caso di diagnosi prenatale su base ecografica è stato fino ad oggi riportato per la microangiopatia cerebroretinica con calcificazioni e cisti. Tuttavia, laddove le mutazioni familiari siano noti, è possibile procedere alla diagnosi prenatale precoce sul DNA fetale.
Diagnosi differenziale
La leucoencefalopatia con calcificazioni cerebrali e cisti (LCC), anche nota col nome di sindrome di Labrune, è una condizione clinicamente molto simile ma geneticamente differente. Le manifestazioni in comune sono quelle a carico del sistema nervoso centrale. Nella sindrome di Labrune mancano tuttavia le manifestazioni extraneurologiche.
Alcune caratteristiche cliniche della microangiopatia cerebroretinica con calcificazioni e cisti richiamano la discheratosi congenita, che è anche una patologia allelica (alcuni pazienti con discheratosi congenita hanno mutazioni in CTC1).
La calcificazione cerebrale familiare primaria è una malattia neurodegenrativa caratterizzata da depositi di calcio nei gangli basali e in altre aree del cervello. La maggior parte dei pazienti resta in buone condizioni di salute fino all’età adulta, quando, intorno alla quarta o quinta decade, il quadro sintomatologico esordisce con disturbi neuropsichiatrici e motori gradulamente progressivi. Le mutazioni causative sono state identificate nei geni SLC20A2 (precedentemente noto anche come IBGC3), PDGFRB e PDGFB
Un certo numero di pazienti con microangiopatia cerebroretinica con calcificazioni e cisti vengono a volte diagnosticati in modo errato come affetti dalla sindrome di Aicardi-Goutières nella sua forma ad esordio tardivo. La sindrome di Aicardi-Goutières è causata da mutazioni nei geni TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1 o ADAR.
Iter diagnostico raccomandato
La microangiopatia cerebroretinica con calcificazioni e cisti presenta una significativa somiglianza clinica con la sindrome di Labrune, con la discheratosi congenita e con la sindrome di Aicardi-Goutières. Per questo motivo il test genetico ideale è rappresentato da un pannello next generation sequencing basato sull’esoma clinico (6.000 geni, EXOME PANEL).
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Se negativo:
Se ancora negativo:
Sindrome di Aicardi-Goutières (ADAR, IFIH1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, TREX1)
Bibliografia:
Cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts (CRMCC). Briggs TA, Abdel-Salam GM, Balicki M, Baxter P, Bertini E, Bishop N, Browne BH, Chitayat D, Chong WK, Eid MM, Halliday W, Hughes I, Klusmann-Koy A, Kurian M, Nischal KK, Rice GI, Stephenson JB, Surtees R, Talbot JF, Tehrani NN, Tolmie JL, Toomes C, van der Knaap MS, Crow YJ. Am J Med Genet A. 2008 Jan 15;146A(2):182-90. PMID: 18076099
A POT1 mutation implicates defective telomere end fill-in and telomere truncations in Coats plus. Takai H, Jenkinson E, Kabir S, Babul-Hirji R, Najm-Tehrani N, Chitayat DA, Crow YJ, de Lange T. Genes Dev. 2016 Apr 1;30(7):812-26. PMID: 27013236
Mutations in SNORD118 cause the cerebral microangiopathy leukoencephalopathy with calcifications and cysts. Jenkinson EM, Rodero MP, Kasher PR, Uggenti C, Oojageer A, Goosey LC, Rose Y, Kershaw CJ, Urquhart JE, Williams SG, Bhaskar SS, O’Sullivan J, Baerlocher GM, Haubitz M, Aubert G, Barañano KW, Barnicoat AJ, Battini R, Berger A, Blair EM, Brunstrom-Hernandez JE, Buckard JA, Cassiman DM, Caumes R, Cordelli DM, De Waele LM, Fay AJ, Ferreira P, Fletcher NA, Fryer AE, Goel H, Hemingway CA, Henneke M, Hughes I, Jefferson RJ, Kumar R, Lagae L, Landrieu PG, Lourenço CM, Malpas TJ, Mehta SG, Metz I, Naidu S, Õunap K, Panzer A, Prabhakar P, Quaghebeur G, Schiffmann R, Sherr EH, Sinnathuray KR, Soh C, Stewart HS, Stone J, Van Esch H, Van Mol CE, Vanderver A, Wakeling EL, Whitney A, Pavitt GD, Griffiths-Jones S, Rice GI, Revy P, van der Knaap MS, Livingston JH, O’Keefe RT, Crow YJ. Nat Genet. 2016 Oct;48(10):1185-92. PMID: 27571260
Cerebro-retinal microangiopathy with calcifications and cysts due to recessive mutations in the CTC1 gene. Bisserbe A, Tertian G, Buffet C, Turhan A, Lambotte O, Nasser G, Alvin P, Tardieu M, Riant F, Bergametti F, Tournier-Lasserve E, Denier C. Rev Neurol (Paris). 2015 May;171(5):445-9. PMID: 25843205
Dyskeratosis Congenita. Savage SA. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. SourceGeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2009 Nov 12 [updated 2016 May 26]. PMID: 20301779
Primary Familial Brain Calcification. Ramos EM, Oliveira J, Sobrido MJ, Coppola G. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. SourceGeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2004 Apr 18 [updated 2017 Aug 24]. PMID: 20301594
OMIM: 612199
