Pannello Breda Genetics per questa condizione:
Pseudoipoaldosteronismo (CUL3, KLHL3, NR3C2, SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, WNK1, WNK4)
Sintesi
Col termine pseudoipoaldosteronismo (pseudohypoaldosteronism – PHA) si identifica un gruppo eterogeneo di difetti del metabolismo elettrolitico caratterizzati da apparente resistenza tubulare renale o resistenza all’azione dell’aldosterone. Si manifesta con iperkaliemia, acidosi metabolica e normale velocità di filtrazione glomerulare (VFG – o GFR in inglese) ipo o ipervolemia, perdita o ritenzione renale, ipotensione o ipertensione, I livelli di renina e aldosterone possono essre normali, elevati o ridotti.
Descrizione clinica dettagliata
Lo pseudoipoaldosteronismo classificato in PHA di tipo I (PHA1), che è la forma classica, e in PHA tipo II (PHA2, o sindrome di Gordon), che raccoglie un gruppo geneticamente eterogeneo di deficit. Il PHA1 a sua volte include almeno due entità clinicamente distinguibili (PHA1A e PHA1B) associate a deficit renale o multiorgano. L’iperkaliemia infantile precoce (o acidosi tubulare renale di tipo IV, sottotipo 5) è una variante della forma renale di PHA1.
Il PHA1A è causato da mutazioni nel gene NR3C2 e mostra eredità autosomica dominante. Le mutazioni che causano perdita di funzione sono comuni. Nel PHA1A si ha perdita di sale derivante da una mancata risposta renale ai mineralocorticoidi. I pazienti possono manifestare perdita di sale renale con acidosi iperkaliemica nonostante i livelli elevati di aldosterone. Questi pazienti migliorano con l’età e diventano di solito asintomatici anche senza trattamento. Alcuni pazienti adulti possono mostrare elevati livelli di aldosterone, pur in assenza di segni clinici attuali o pregressi.
Il PHA1B è simile al PHA1A, ma porta a un più grave disturbo sistemico con persistenza nell’età adulta. Il PHA1B è causato da mutazione in uno qualsiasi dei tre diversi geni che codificano il canale del sodio epiteliale (SCNN1A, SCNN1B o SCNN1G) ed è trasmesso con modalità autosomica recessiva. C’è un elevato tasso di consanguineità tra i genitori e la penetranza è variabile . Nella maggior parte dei gentilizi studiati sono state identificate mutazioni con perdita di funzione in uno qualsiasi dei tre geni sopramenzionati. È stato ipotizzato che vi possano anche essere casi sporadici di PHA1B dovuti non a singola mutazione ma alla presenza di un insieme di polimorfismi che, interagendo fra di loro, possono causare la patologia. Tuttavia questa ipotesi non ha ancora trovato conferma. Il PHA1b è caratterizzato da alte concentrazioni di sodio nel sudore, nelle feci e nella saliva.
Il PHA2A, noto anche come sindrome di iperkaliemia-ipertensione di Gordon, è una condizione a tramissione autosomica dominante caratterizzato da ipertensione e iperkaliemia nonostante la normale filtrazione glomerulare renale. Il disturbo è sensibile al trattamento con diuretici tiazidici. Il PHA2A è causato da mutazione in un gene ancora sconosciuto che è stato mappato in regione cromosomica 1q31-q42.
PHA2B e PHA2C sono causati rispettivamente da mutazioni eterozigoti nel gene WNK4 e WNK1 e mostrano trasmissione autosomica dominante. Le mutazioni nei geni WNK4 e WNK1 portano ad un aumento del riassorbimento del sodio cloruro (NaCl) e alla diminuzione della secrezione di potassio (K+). I pazienti al di sotto dei 20 anni mantengono generalmente normali livelli di pressione sanguigna normale, sviluppando ipertensione solo in età adulta. Sono costanti e presenti fin dalla giovane età l’iperkaliemia, l’acidosi iper-cloridica e i bassi livelli di renina. In alcuni casi sono stati descritti problemi della crescita. La funzione renale rimane normale. La sindrome di Spitzer-Weinstein (nota anche come sindrome ipercaliemica dell’adolescente) è una forma precoce di PHA2 e può essere associata a bassa statura, debolezza muscolare e paralisi periodica.
Il PHA2D è causato da mutazioni del gene KLHL3 e può essere autosomico dominante o autosomico recessivo. Il fenotipo nelle due forme è simile. Il disturbo è caratterizzato da iperkaliemia renale ma funzionalità renale normale, ipertensione e acidosi. L’età media alla diagnosi è intorno ai 24-26 anni.
Il PHA2E è causato da mutazioni nel gene CUL3, è autosomico dominante ed è di gran lunga la forma più grave di pseudoipoaldosteronismo di tipo 2. Il disturbo è caratterizzato da iperkaliemia ma funzionalità renale normale, ipertensione e acidosi. L’insorgenza è tipicamente in età infantile, con un’età media della diagnosi intorno ai 9 +/- 6 anni. L’ipertensione è presente in quasi tutti i pazienti a partire dai 18 anni.
Genetica molecolare
Come sopra descritto, lo pseudoipoaldosteronismo genetico può essere causato da mutazioni monoalelliche o bialleliche in diversi geni. I geni finora conosciuti sono CUL3, KLHL3, NR3C2, SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, WNK1 e WNK4. Mutazioni in almeno un gene addizionale (ancora sconosciuto) causano PHA2A. Le mutazioni con perdita di funzione (loss-of-function) sono frequenti.
Iter diagnostico raccomandato
Data l’eterogeneità genetica, il test per lo pseudoipoaldosteronismo richiede un approccio attraverso un pannello multigene. A tale scopo è utili eseguire un’analisi next generation sequencing su base esoma o genoma intero.
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Pseudoipoaldosteronismo (CUL3, KLHL3, NR3C2, SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, WNK1, WNK4)
Bibliografia
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