Artrogriposi congenita multipla, distale, tipo 1A (DA1A)

Distal arthrogryposis type 1a1

Sintesi

L’Artrogriposi congenita multipla distale di tipo 1 (Distal Arthrogryposis 1 – DA1) è la forma più tipica di artrogriposi. La DA1 è caratterizzata da camptodattilia (dita permanentemente piegate “a colpo di vento”) e piede torto (piede piegato verso l’interno e verso l’alto). Evidenze recenti suggeriscono che la DA1A causata da mutazioni nel gene TPM2 sia dovuta a una disfunzione muscolare, sebbene l’artrogriposi distale sia tradizionalmente considerato una sindrome di origine non neurologica e non muscolare. L’ipoplasia e / o assenza delle pieghe interfalangee è comune. Nelle artrogriposi distali le anomalie viscerali sono tipicamente assenti e l’intelligenza è normale. Un’altra forma di DA1 è causata da mutazione nel gene MYBPC1 (DA1B).

Descrizione clinica dettagliata

Alle estremità superiori sono comuni i reperti di deviazione ulnare, camptodattilia, assenza delle pieghe e dita sovrapposte. Alle estremità inferiori sono comuni metatarso varo, piede torto, talus verticale, dislocazione dell’anca e deformità calcaneare. La DA1A è caratterizzata da una certa variabilità intrafamiliare. È possibile osservare anche una limitazione del movimento delle spalle. In alcuni individui è descritta bocca piccola con lieve limitazione di apertura. L’artrogriposi distale di tipo 1 colpisce circa 1 su 10.000 di persone in tutto il mondo. La DA1A è compatibile con la vita adulta, infatti sono state descritte numerose famiglie con pazienti affetti in diverse generazioni.

Diagnosi prenatale

La diagnosi prenatale dell’artrogriposi distale di tipo I con ultrasuoni è possibile già nella 18a settimana di gestazione. I segni rilevabili all’ecografia includono il polso bloccato in estensione e le dita ferme.

Genetica molecolare

La DA1A è causata da una mutazione eterozigote nel gene TPM2. La trasmissione è autosomica dominante. Altre mutazioni nello stesso gene causano l’artrogriposi distale tipo 2B (DA2B) e la miopatia nemalinica tipo 4 (sempre autosomica dominante). La mutazioneche causa la DA1A è la trasversione c.271C> G nell’esone 3, che porta alla sostituzione aminoacidica p.Arg91Gly (vecchia nomenclatura: R91G; sequenza di riferimento NM_003289.3). Il residuo 91 è altamente conservato e la mutazione c.271C>G (p.Arg91Gly) comporta un guadagno di funzione della proteina, che porta ad aumento dell’attività della ATPasi, con conseguente maggiore sensibilità al calcio e aumento della contrattilità. La mutazione al codone 133 (c.397C>T, p.Arg133Trp) provoca invece la DA2B. Un ristretto gruppo di altri tipi di mutazione causa invece la miopatia nemalinica tipo 4. In alcuni casi la causa genetica dell’artrogriposi distale di tipo 1 rimane ancora ignota, perciò si pensa che mutazioni in altri geni non ancora identificati possano causare la DA1.

Iter diagnostico raccomandato

Per la diagnosi di DA1A sarebbe sufficiente in teoria l’analisi mirata della mutazione c.271C>G bel gene TPM2. Tuttavia, poiché le atrogriposi sono geneticamente e clinicamente eterogenee, può essere utile procedere al sequenziamento completo del gene TPM2 (EXOME GENE) o di tutti i geni del pannello delle artrogruposi (EXOME PANEL).

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Bibliografia: 

OMIM: 108120

ClinVar: TPM2

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