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Sintesi
Le lipofuscinosi ceroidi neuronali (NCL) sono un gruppo di malattie neurodegenerative ereditarie, tradizionalmente raggruppate sulla base di alcune caratteristiche cliniche condivise. Si tratta di malattie da accumulo lisosomiale. Le lipofuscinosi ceroidi neuronali possono colpire bambini e adulti, sebbene la malattia sia principalmente dell’infanzia. Le mutazioni genetiche ad oggi conosciute hanno un impatto patogeno sugli enzimi lisosomiali, le proteine transmembrana o altri tipi di proteine.
Descrizione clinica dettagliata
Le lipofuscinosi sono caratterizzate da progressiva perdita di neuroni, in particolare nella corteccia cerebrali e cerebellare, con attivazione della glia e del sistema immunitario. Le lipofuscinosi sono inoltre caratterizzate da formazione cerebrale ed extracerebrale di lipopigmenti. La clinica include problemi motori, perdita della vista, convulsioni e declino cognitivo. La retina subisce atrofia in tutte le forme infantili. I primi sintomi compaiono tipicamente tra i due e i quattro anni, tendenzialmente con epilessia, seguita da regressione delle tappe dello sviluppo, atassia mioclonica e segni piramidali.
La malattia può variare molto in termini di età die sordio, gravità e progressione, sebbene la maggior parte delle mutazioni si associ a una presentazione tipica.
Genetica molecolare
La forma più comune di lipofuscinosi ceroide neuronale è quella dovuta a mutazioni nel gene CLN3 (ed è nota come lipofuscinosi ceroide neuronale giovanile – Juvenile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis – JNCL). Gli altri sottotipi sono dovuti a mutazioni in altri geni. Finora i geni associati alle lipofuscinosi ceroidi neuronali sono: PPT1, TPP1, CLN5, CLN6, CTSF, ATP13A2, GRN, MFSD8, CLN8, CTSD, DNAJC5 e KCTD7. Le forme infantili sono ereditate in modo autosomico recessivo, mentre le forme adulte possono essere ereditate sia attraverso un meccanismo autosomico recessivo che autosomico dominante.
È importante ricordare che la mutazione di CLN3 più comune è un’ampia delezione di circa 1 kb che include gli esoni 7 e 8 (c.461-280_677 + 382del) e che non è rilevabile mediante la sola analisi di sequenza. Pertanto, la lipofuscinosi correlata a mutazioni in CLN3 non può essere esclusa dal solo sequenziamento negativo. Piuttosto, il test di CLN3 dovrebbe comprendere anche l’MLPA o la qPCR o l’analisi algoritmica delle CNV al fine di identificare la grande delezione sopra descritta.
Alcuni pazienti rimangono senza una diagnosi molecolare confermata.
Nota sulla nomenclatura: gli eponimi precedenti dei vari sottotipi di lipofuscinosi ceroidi neuronali includono Haltia-Santavuori (CLN1), Janský-Bielschowsky (CLN2), Spielmeyer-Sjögren (CLN3), Kufs tipo A (CLN6), Kufs tipo B (CLN13), variante finlandese tardo-infantile (CLN5), Lake-Cavanagh o variante indiana tardo-infantile (CLN6), variante turca tardo-infantile (CLN7), epilessia settentrionale/EPMR (CLN8) e Parry (CLN4).
Trattamento
Attualmente, nessuna forma della malattia può essere trattata o curata, sebbene siano in corso sperimentazioni cliniche innovative, tra cui piccole molecole, terapia di sostituzione enzimatica, cellule staminali e terapie geniche.
Diagnosi differenziale
Leucoencefalopatie, malattie mitocondriali, mucopolisaccaridosi, gangliosidosi e malattie perossisomiche sono tutti inclusi nella diagnosi differenziale delle lipofuscinosi ceroidi neuronali.
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Citazioni
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