Pannelli Breda Genetics raccomandati per questa condizione:
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Sindrome di Seckel (ATR, RBBP8, CENPJ, CEP152, CEP63, NIN, DNA2, TRAIP, NSMCE2)
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Lissencefalia (ARX, CDK5, DCX, NDE1, KATNB1, LAMB1, PAFAH1B1, POMT1, POMT2, RELN, TUBA1A)
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Sintesi
La microcefalia viene diagnosticata quando la circonferenza occipito-frontale (occipito-frontal circumference – OFC) è almeno 2 deviazioni standard sotto la media per età e sesso. Si parla invece di microcefalia grave quando la OFC è sotto la media di ben 3 deviazioni standard. La riduzione della OFC è in generale segno di grande rilievo clinico, poiché correlabile a ridotto sviluppo del cervello, che è a sua volta fattore di rischio per ritardo cognitivo e motorio.
La microcefalia può essere osservata in fase prenatale o alla nascita (si parla in questo caso di microcefalia congenita o primaria) La microcefalia prenatale e neonatale è principalmente associata a ridotta neurogenesi o morte dei progenitori neuronali nelle primissime fasi dello sviluppo corticale. La microcefalia postnatale, invece, è più spesso di origine degenerativa e prevalentemente associata a difetti della maturazione piuttosto che della formazione cerebrale. Tuttavia, molte condizioni sono caratterizzate da un misto di componenti patogenetiche tipiche sia della microcefalia prenatale che di quella postnatale. La microcefalia può essere isolata (microcefalia non sindromica) o associata ad altre malformazioni o patologie (microcefalia sindromica).
Descrizione clinica dettagliata
In pazienti con microcefalia grave congenita (microcefalia primaria) il cervello continua a crescere anche dopo la nascita, ma a un ritmo inferiore del normale, con un valore di OFC che continua a peggiorare nel tempo. I pazienti con microcefalia secondaria nascono invece con una OFC normale e sviluppano la microcefalia in modo progressivo in epoca postnatale. Nei casi con grave riduzione della OFC si osserva spesso il segno clinico della fronte bassa e sfuggente (sloping forehead).
Nella microcefalia non sindromica è colpito esclusivamente lo sviluppo cerebrale, sebbene ciò possa portare allo sviluppo di altre anomalie intracraniche. Tipicamente si ha un cervello piccolo con grossolana conservazione delle convolute cerebrali (gyri), il cui pattern può risultare semplificato in modo lieve o significativo. Si ha una riduzione sia della sostanza grigia che della sostanza bianca, poiché quest’ultima dipende dal numero di neuroni e di cellule gliali. In alcuni soggetti è possibile osservare anche riduzione del corpo calloso, del ponte e del cervelletto. Sono a volte osservabili le seguenti caratteristiche secondarie, causate dal sottostante deficit di migrazione neuronale: lissencefalia, pachigiria, polimicrogiria o eterotopia subcorticale. Il deficit congnitivo nei pazienti microcefalici va da lieve a grave. In generale, nei soggetti con microcefalia grave, lo sviluppo delle strutture nervose è più gravemente colpito e sono maggiormente frequenti anche le anomalie cerebrali secondarie (PMID: 20301772, PMID: 22427329).
Nella microcefalia sindromica non è infrequente trovare dismorfismi facciali, patologie neurologiche, malformazioni scheletriche e/o viscerali, deficit metabolici e/o altri difetti congeniti.
Prevalenza
La microcefalia congenita è una condizione rara. I dati sulla prevalenza sono piuttosto variabili a causa dei diversi metodi di inclusione utilizzati nelle statistiche pubblicate. Si stima comunque un’incidenza che va da 0,5/10.000 a 10-20/10.000 nati vivi (WHO 2016). Lo European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT) ha stimato in Europa una prevalenza di 2 per 10.000 (includendo però sia le forme genetiche che quelle non genetiche), che corrisponde grossolanamente allo 1,98 per 10.000 del Brasile (prima dell’epidemia di virus Zika), al 2,3 per 10,000 in India, e al 6 per 10,000 negli USA (PMID: 27623840). Si è stimato che le forme genetiche rappresentino il 30% del totale di tutti i casi di microcefalia severa (PMID: 24617602).
Genetica molecolare
La microcefalia può essere causata da un ampio spettro di anomalie genetiche, dalle anomalie cromosomiche (ad esempio, nelle sindromi da geni contigui) a mutazioni puntiformi in un singolo gene (forme monogeniche). Le aberrazioni cromosomiche possono essere private (cioè identificate solamente in una specifica famiglia) o ricorrenti nella popolazione. Alcune aberrazioni cromosomiche ben note caratterizzate da microcefalia sono la sindrome di Wolf-Hirshhorn (delezione 4p16.3), di Miller-Dieker (delezione 17p13.3), la sindrome da delezione 1p36, e la sindrome da delezione 1q41-q42. In alcune sindromi da geni contigui, il gene associato alla microcefalia è stato identificato (si veda, ad esempio, il gene KCTD13, che è stato isolato nella sindrome da microdelezione/duplicazione 16p11.2).
Per quanto concerne le forme monogeniche, abbiamo sia forme isolate che sindromiche. Le forme di microcefalia isolata grave (OFC inferiore a 3 deviazioni standard e ritardo cognitivo) sono spesso indicate anche col nome di “microcefalia vera” o “microcefalia ereditaria primaria” (“primary hereditary microcephaly – MCPH”). Un gruppo di 23 geni è attualmente associato a MCPH (PS251200). Tutti questi geni sono associati a ereditarietà autosomica recessiva, con la sola eccezione del gene WDFY3, associato a trasmissione autosomica dominante. Molti di questi geni codificano per proteine coinvolte in processi chiave del meccanismo di replicazione cellulare, inclusi la replicazione del DNA e l’attivazione del checkpoint (MCPH1, CASC5), la condensazione dei cromosomi (NCAPH, NCAPD2, NCAPD3), la duplicazione del centriolo (STIL, CENPJ, SASS6), la dinamica dei microtubuli (KIF14), le generazione e il posizionamento del fuso (ASPM, CDK5RAP2), l’attacco del cinetocoro (CENPE, CASC5) e la clearance della citochinesi (CIT, WDFY3). Alcuni geni agiscono invece come regolatori della trascrizione attraverso il legame e il rimodellamento della cromatina (PHC1, ZNF335). Un’eccezione importante è rappresentata dal gene MFSD2A, che codifica per un symporter della lisofosfatidilcolina sodio-dipendente localizzato nell’endotelio della barriera emato-encefalica (PMID: 30086807, PMID: 28399591).
Venendo alla microcefalia sindromica, i geni le cui mutazioni possono dare microcefalia sono centinaia, specialmente se teniamo conto sia delle condizioni in cui la microcefalia è caratteristica distintiva e costante, sia delle numerose sindromi in cui la microcefalia è segno incostante, in quanto presente solo in alcuni pazienti e non in altri. In questa trattazione ricorderemo soltanto alcune delle sindromi più tipiche. Partendo coi difetti di riparazione del DNA, ricordiamo l’anemia di Fanconi, la sindrome di Bloom, le sindromi da rottura cromosomica di Nijmegen e di Warsaw, lo xeroderma pigmentoso, la sindrome di Cockayne, e la sindrome LIG4 (PMID: 18458003, PMID: 24816482). In questi sindromi, oltre alla microcefalia, possiamo variabilmente trovare difetto di crescita, immunodeficienza, aumentata predisposizione al cancro e/o anomalie della pigmentazione cutanea.
La microcefalia può essere accompagnata da uno spettro di anomalie oculari in condizioni che sono caratterizzate sia da microcefalia che da corioretinopatia. Questi pazienti mostrano ritardo dello sviluppo psicomotorio da lieve a profondo, epilessia e varie anomalie oftalmiche fra cui corioretinopatia, distrofia retinica, cataratta e deficit visivo. Fra i geni le cui mutazioni posso dare quadri di questo tipo si ricordano TUBGCP6, PLK4, e TUBGCP4. I pazienti con mutazioni eterozigoti del gene KIF11 presentano, invece, microcefalia, ritardo di sviluppo variabile, linfedema congeito (di solito confinato al dorso del piede) e anomalie oculari (corioretinopatia, pieghe retiniche, cataratta, microftalmia e microcornea). Nella sindrome di Warburg micro, le anomalie oculari sono particolari e i pazienti mostrano anche altre anomalie cerebrali (atrofia cerebellare, ipoplasia del corpo calloso e polimicrogiria), disfunzioni neurologiche (ipotonia, spasticità progressiva ed epilessia), ipogonadismo e contratture articolari. Mutazioni bialleliche in RAB3GAP1, RAB3GAP2, RAB18 e TBC1D20 sono associate alla sindrome di Warburg micro.
La microcefalia può anche essere associata ad anomalie del metabolismo del glucosio che portano a diabete insulino-dipendente, ritardo mentale severo e crisi epilettiche ipoglicemiche. Questo tipo di quadro clinico può essere causato da mutazioni nei geni PPP1R15B, IER3IP1 o TRMT10A.
Il nanismo microcefalico osteodisplastico (osteodysplastic types of microcephalic dwarfism – MOPD) include MOPD1, che è causato da mutazioni nel gene RNU4ATAC, e MOPD2, che è causato da mutazioni nel gene PCNT. Entrambi i sottotipi sono ereditati con modalità autosomica recessiva. I soggetti con naniscmo microcefalico osteodisplastico mostrano ritardo di crescita sia intruterino che postnatale, bassa statura con arti accorciati e varia altre anomalie scheletriche come clavicole allungate, ossa lunghe curve e accorciate, dislocazione di gomito e anche ed età ossea ritardata. MOPD1, in confronto a MOPD2, è più grave. Nella MOPD2, infatti, la funzione cognitiva è conservata o solo lievemente ridotta (PMID: 26323792).
Un altro tipo di nanismo promordiale ostedisplastico è la sindrome di Meier-Gorlin (MGORS), caratterizzata da ritardo di crescita pre e postnatale, tratti del volto caratteristici (microtia e ipoplasia della parte centrale del viso), e anomalie scheletriche. Nonstante la microcefalia, lo sviluppo intellettuale è solitamente conservato. La sindrome di Meier-Gorlin è causata da mutazioni bialeliche in uno dei seguenti geni: ORC1, ORC4, ORC6, GMNN, o MCM5 (PMID: 26323792).
Diagnosi differenziale
La microcefalia primaria ereditaria (MCPH) mostra una certa sovrapposizione clinica e genetica con la sindrome di Seckel, una rara forma di nanismo primordiale non-ostedisplastico caratterizzato da viso d’uccello con naso prominente. Le due patologie erano una volta distinte sulla base della statura, poiché nella sindrome di Seckel i pazienti mostrano ritardo di crescita pre e postnatale che causa un riduzione della statura assai più evidente che nella MCPH. Tuttavia, la bassa statura non viene più considerata un fattore discriminante, poiché mutazioni nei geni associati alla MCPH sono stati identificati anche in alcuni casi di sindrome di Seckel. Oggi si tende dunque a considerare sindrome di Seckel e MCPH come due varianti di un continuum clinico piuttosto che due entità completamente separate. La sindrome di Seckel è causata da mutazioni nei geni ATR, RBBP8, CENPJ, CEP152, CEP63, NIN, DNA2, TRAIP o NSMCE2.
Iter diagnostico raccomandato
Data l’estrema variabilità clinica e genetica della microcefalia sindromica e non-sindromica (ricordiamo che la microcefalia può essere tratto principale o secondario in centinaia di condizioni geneticamente determinate), l’approccio diagnostico migliore è rappresentato da un’analisi ad ampio spettro tramite NGS, auspicabilmente basata su sequenziamento dell’esoma o del genoma intero, così che, in caso di esito negativo all’analisi di uno o più pannelli, sia possibile analizzare tutti i restanti geni umani.
Pannelli Breda Genetics raccomandati per questa condizione:
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Sindrome di Seckel (ATR, RBBP8, CENPJ, CEP152, CEP63, NIN, DNA2, TRAIP, NSMCE2)
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Lissencefalia (ARX, CDK5, DCX, NDE1, KATNB1, LAMB1, PAFAH1B1, POMT1, POMT2, RELN, TUBA1A)
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