Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Malattia di Niemann-Pick (NPC1, NPC2, SMPD1)
Sintesi
La malattia di Niemann-Pick (NPD) è un termine generico che comprende due distinti difetti metabolici. Il primo include la NPD tipi A e B ed è dovuto alla deficienza dell’enzima sfingomielinasi acida. Il secondo, ossia la NPD di tipo C, è principalmente dovuto all’accumulo di colesterolo non esterificato e di glicosfingolipidi negli endosomi tardivi/lisosomi delle cellule.
Descrizione clinica dettagliata
La deficienza della sfingomielinasi acida è solitamente classificata in NPD di tipo A e B. Nonostante la classificazione tradizionale, questa patologia dovrebbe essere considerata piuttosto come un’entità unica con spettro clinico variabile. La NPD di tipo A è nota come forma neuronopatica della malattia ed è caratterizzata da un breve periodo di normale sviluppo postnatale seguito da una forma severa di neurodegenerazione che inevitabilmente sfocia nel decesso del paziente nei primi anni di vita. I pazienti con NPD di tipo A manifestano nella prima infanzia disturbi dell’accrescimento, epatosplenomegalia, ritardo e regressione delle abilità neurocognitive, con ipotonia e profondo deterioramento del sistema nervoso centrale. Circa la metà dei pazienti presenta una caratteristica pigmentazione a macchie rosso-ciliegia della macula. La patologia polmonare interstiziale è frequente e spesso complicata da infezioni respiratorie ricorrenti. La NPD di tipo B è la forma non neuronopatica della malattia caratterizzata da un esordio tardivo rispetto al tipo A e da manifestazioni cliniche più lievi. I pazienti di tipo B presentano un coinvolgimento sistematico estremamente variabile tuttavia non manifestano alcun segno conclamato di neurodegenerazione. L’epatosplenomegalia può essere di grado rilevante e accompagnata da disfunzione epatica, la funzionalità polmonare può essere compromessa. Caratteristica è l’ipercolesterolemia con marcata diminuzione del colesterolo HDL. Ecchimosi ed epistassi sono frequenti, così come il ritardo della crescita e dello sviluppo scheletrico. Si possono osservare aloni maculari o la caratteristica pigmentazione a macchie rosso-ciliegia. La NPD di tipo B è una condizione compatibile con la sopravvivenza fino all’età adulta.
La malattia di Niemann-Pick di tipo C è una patologia da accumulo lisosomiale che può manifestarsi con uno spettro clinico molto ampio. La patologia può insorgere in epoca variabile, dal periodo neonatale con decorso rapido e fatale, oppure in età adulta come neurodegenerazione cronica. È tradizionalmente classificata nei tipi C1, C2 e D. Tuttavia la distinzione più appropriata si basa sull’epoca di esordio dei primi sintomi neurologici (forma infantile precoce, infantile tardiva, giovanile, adolescente/adulto). La NPD di tipo C è una classica condizione neuroviscerale. Nella forma perinatale severa, il coinvolgimento viscerale include idrope fetale o asciti fetali accompagnati da epatosplenomegalia e ittero colestatico. L’interessamento polmonare può risultare in insufficienza respiratoria. Nelle forme non-perinatali, la patologia sistemica è solitamente di minore entità. Le manifestazioni neurologiche tipiche includono ipotonia infantile, ritardo o perdita delle acquisizioni motorie che inevitabilmente sfociano in problemi di deambulazione, atassia, disartria, disfagia con disabilità cognitiva variabile. Altri segni frequenti includono la paralisi sopranucleare dello sguardo verticale, cataplessia, epilessia e distonia. Disturbi psichiatrici come demenza e psicosi sono comuni nelle forme ad esordio in età adulta. I decorsi viscerale e neuropsichiatrico sono quasi sempre indipendenti, tuttavia l’epoca di insorgenza dei segni neurologici è strettamente correlata con il corso generale della malattia e con l’aspettativa di vita.
Genetica molecolare
La malattia di Niemann-Pick di tipo A e B è una patologia ad ereditarietà autosomica recessiva causata da mutazioni bialleliche del gene SMPD1 che codifica per l’enzima sfingomielinasi acida. La malattia è diagnosticata anche quando l’attività residua dell’enzima, misurata nei linfociti o nelle cellule epiteliali, è inferiore al 10% rispetto al livello normale.
La malattia di Niemann-Pick di tipo C è causata da mutazioni bialleliche nel gene NPC1 (NPD di tipo C1 e D) o nel gene NPC2 (NPD di tipo C2). Entrambi i geni sono coinvolti nell’esportazione del colesterolo dagli endosomi tardivi o lisosomi. Le mutazioni che causano la NPD di tipo C causano la perdita di funzione delle proteine codificate dai geni NPC1 o NPC2 e risultano nell’accumulo di colesterolo non esterificato all’interno delle cellule dei tessuti viscerale, e di glicosfingolipidi nei neuroni determinando così cambiamenti neuropatologici quali dendriti ectopici, distrofia neuroassonale e perdita di neuroni.
Per dettagli sulla genetica molecolare della malattia di Niemann-Pick, potete rifarsi anche allo schema della figura 1.
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale genetica della malattia di Niemann-Pick include le seguenti principali entità:
– malattie da accumulo lisosomiale quali la malattia di Gaucher (causata da mutazioni del gene GBA), la deficienza di esosaminidasi A (gene HEXA), mucopolisaccaridosi e mucolipidosi (geni IDUA, GNPTAB, MCOLN1 ad esempio), e il deficit di lipasi acida lisosomiale (gene LIPA)
– malattie da accumulo del glicogeno
– linfoistiocitosi emofagocitica familiare (geni STX11, PRF1, UNC13D, STXBP2)
– deficienza di alfa-1-antitripsina, causata da mutazioni nel gene SERPINA1
– tirosinemia, dovuta alla deficienza dell’enzima fumarilacetoacetasi (gene FAH);
– malattie mitocondriali, dovute a mutazioni di geni nel DNA mitocondriale o nucleare;
– malattia delle urine a sciroppo d’acero (geni DBT, DLD, BCKDHA, BCKDHB, PPM1K);
– lipofuscinosi ceroide neuronale.
La diagnosi differenziale della NPD di tipo C ad esordio adulto include la malattia di Alzheimer.
Iter diagnostico raccomandato
Breda Genetics offre l’analisi dei geni che causano la malattia di Niemann-Pick in un pannello basato sul sequenziamento del Mendelioma, dell’esoma clinico o intero. Nel caso in cui una sola variante in uno di questi geni venga identificata, è possibile richiedere l’analisi del numero di copie sia mediante algoritmo CNV basato sui dati NGS, oppure mediante MLPA. Se l’analisi dei geni del pannello è negativa, è possibile procedere all’analisi dei geni inclusi nella diagnosi differenziale della NPD oppure dell’intero esoma.
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Malattia di Niemann-Pick (NPC1, NPC2, SMPD1)
Bibliografia:
Types A and B Niemann-Pick disease. Schuchman EH, Desnick RJ. Mol Genet Metab. 2017 Jan – Feb;120 (1-2):27-33. PMID: 28164782
Niemann–Pick diseases. Vanier MT, Handb Clin Neurol. 2013; 113:1717-21. PMID: 23622394
Recent neuroimaging, neurophysiological, and neuropathological advances for the understanding of NPC. Benussi A, Cotelli MS, Padovani A, Borroni B. F1000Res. 2018 Feb 15;7:194. PMID: 29511534
Acid Sphingomyelinase Deficiency. Wasserstein MP, Schuchman EH. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. 2006 Dec 7 [updated 2015 Jun 18]. PMID: 20301544
Niemann-Pick Disease Type C. Patterson M. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. 2000 Jan 26 [updated 2013 Jul 18]. PMID: 20301473
