Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Sindrome di Adams-Oliver (ARHGAP31, DOCK6, DLL4, EOGT, NOTCH1, RBPJ)
Sintesi
La sindrome di Adams-Oliver (AOS) è una malattia rara, caratterizzata da aplasia congenita della cute (ACC) e difetti terminali trasversali degli arti (TTLD). È stata descritta per la prima volta da Adams e Oliver nel 1945. Segni clinici frequenti sono difetti cardiovascolari e, meno frequentemente, anomalie a carico dei reni e del cervello. Forme autosomiche dominanti sono causate da mutazioni in eterozigosi nei geni ARHGAP31, DLL4, NOTCH1 e RBPJ. Forme recessive sono causate da mutazioni bialleliche nei geni DOCK6 e EOGT.
Descrizione clinica dettagliata
L’aplasia congenita della cute è una condizione in cui si manifesta l’assenza della cute, accompagnata o meno dal mancato sviluppo delle strutture sottostanti, come il muscolo o l’osso, ed è identificabile in circa l’80% di individui affetti dalla sindrome di Adams-Oliver. Nella quasi totalità dei casi, l’ACC interessa il cuoio capelluto, ed è spesso accompagnata da difetti di ossificazione del cranio. Le lesioni di solito avvengono lungo la linea mediana delle regioni parietali od occipitali. Tuttavia, l’ACC può essere identificata anche in alcuni distretti dell’addome o degli arti. Alla nascita le lesioni derivanti dalla ACC sono di solito di tipo non membranoso e possono avere l’aspetto di cicatrici (fibrotiche, di tipo atrofico o ipertrofico) in via di guarigione. Lesioni particolarmente estese possono ledere il cranio e in particolar modo la dura madre e sono a maggior rischio di complicazioni potenzialmente letali (infezioni, emorragie, trombosi, erniazioni del cervello, fuoriuscita di liquido cefalorachidiano ed epilessia).
I difetti terminali trasversali degli arti si manifestano in circa l’85% di individui affetti e raggruppano una serie di anomalie che interessano tutti gli elementi distali degli arti. Questi tipi di difetti mostrano un ampio spettro di gravità. All’estremo meno grave i pazienti presentano brevità delle falangi distali dei piedi e delle mani, unilateralmente o bilateralmente. Le dita dei piedi tendono a presentare anomalie più gravi rispetto a quelle delle mani. Le unghie possono essere accorciate, brevi o assenti. Si può osservare anche oligodattilia o sindattilia (cutanea ed ossea) e, occasionalmente, camptodattilia.
All’estremo più grave osserviamo l’assenza completa di tutte le dita delle mani o dei piedi, o addirittura l’assenza completa delle mani e dei piedi, e in questo caso la malformazione assume l’aspetto di un’amputazione.
Le malformazioni cardiovascolari si manifestano in circa il 23% dei pazienti e hanno una grande variabilità. Comprendono lesioni di vario tipo del ventricolo e atrio sinistro, difetti del setto e del cono-tronco. L’ipertensione portale è riscontrata in meno del 10% dei pazienti e può essere inizialmente asintomatica ed essere associata con una lieve trombocitopenia, splenomegalia e aumento del calibro della vena porta. Tuttavia, si possono formare in seguito varici gastroesofagee che possono comportare emorragie. L’ipertensione polmonare è presente in meno dei 5% dei casi e, quando presente, si associa a un’alta mortalità.
La cute marmorata telangectasica congenita è un’anomalia vascolare congenita localizzata o generalizzata, che si manifesta con cute tipicamente marmorea, telangectasia ramificata neviforme, flebectasia e, in alcuni casi, ulcerazione e atrofia della cute. Affligge circa il 20% dei pazienti. Le colorazioni diventano ancora più evidenti in stati di forte emozione. Una manifestazione più lieve è la cute marmorata, che è un fenomeno cutaneo che si ritrova anche nella normale fisiologia dei bambini e tende a scomparire entro i primi quattro mesi di vita. Bambini con la sindrome di Adams-Oliver possono mostrare una cute marmorata più evidente del solito.
In meno del 10% dei pazienti riscontriamo anomalie dell’occhio (microftalmia, cataratta, incompleta vascolarizzazione retinica, esotropia, aplasia o ipoplasia del nervo ottico, distrofia dei bastoncelli) e dei reni (anomalie vascolari, reni piccoli e idronefrosi).
Di norma, gli individui affetti dalla sindrome di Adams-Oliver non hanno disturbi neurologici. Tuttavia, in un sottogruppo di pazienti i segni a carico del sistema nervoso più ricorrenti sono disabilità intellettive, dislessia, disturbi dello spettro autistico, diplegia o emiplegia spastica, epilessia. Possibili reperti di analisi di imaging sono microcefalia, displasia corticale, polimicrogiria, pachigiria, corpo calloso disgenetico, atrofia corticale con ventriculomegalia, calcificazioni intracraniche e ritardi della mielinizzazione.
Altri segni clinici rari sono cisti fronto-nasali, labbro leporino, capezzoli soprannumerari, cardiomiopatia dilatativa, gastroschisi, ernia ombelicale, criptorchidismo.
La diagnosi di sindrome di Adams-Oliver può essere stabilita se si cade in una delle tre seguenti condizioni:
• segni clinici di ACC e TTLD;
• segni clinici di ACC o TTLD e l’osservazione di un parente di primo grado con segni clinici propri della malattia di Adams-Oliver;
• segni clinici di ACC o TTLD e l’identificazione di una variante patogena in uno dei geni associati alla sindrome di Adams-Oliver.
Prevalenza e Penetranza
Una stima risalente al 1996 calcola un’incidenza della malattia di 0.44 su 100.000 nati vivi. Tuttavia, considerando la variabilità della malattia come la penetranza ridotta e il riconoscimento di fenotipi più lievi nello spettro della Adams-Oliver, l’incidenza potrebbe essere più alta. Le forme dominanti mostrano una penetranza ridotta in NOTCH1, DLL4 e ARHGAP31, mentre sono stati riportati casi dubbi di penetranza incompleta nel gene RBPJ.
Genetica Molecolare
Per circa il 50%-60% degli individui affetti da sindrome di Adams-Oliver è stato possibile identificare il gene-malattia, mentre per il restante 40%-50% la causa genetica rimane sconosciuta.
Le mutazioni in eterozigosi nel gene NOTCH1 causa una forma autosomica dominante di sindrome di Adams-Oliver, che copre circa il 23% dei casi totali. La maggior parte delle mutazioni sono di perdita di funzione, ma ci sono anche mutazioni missenso. Queste ultime sono collocate nel dominio di binding del ligando e causano spesso il cambio o l’introduzione di residui di cisteina, che sono di importanza cruciale per la struttura del dominio, in quanto coinvolti nella formazione di legami disolfuro. Una grande delezione che rimuove la regione del promotore e il primo esone è stata identificata in un paziente. I casi di malattia dovuti a mutazioni nel gene NOTCH1 presentano un’alta frequenza di anomalie cardiovascolari e vasculopatie. Sono state registrate in un numero considerevole di pazienti venopatie trombotiche occlusive e portali sclerotiche, che portano a ipertensione portale.
Le mutazioni bialleliche nel gene DOCK6 causano una forma autosomica recessiva che copre circa il 17% dei casi totali. La maggior parte delle mutazioni sono di perdita di funzione. Nei casi dovuti a mutazioni di questo gene si è riscontrata una percentuale più alta di anomalie e vasculopatie a carico del sistema nervoso centrale, come anche un incremento di malformazioni oculari e retiniche. Un individuo affetto da AOS è stato riportato con una grande delezione degli esoni 42-47 in DOCK6.
Le mutazioni in eterozigosi nel gene RBPJ causano una forma autosomica dominante che copre circa il 10% dei casi totali. Le mutazioni in questo gene sono principalmente di perdita di funzione, e i deficit intellettivi sono un segno clinico variabile in questo tipo di AOS.
Le mutazioni bialleliche nel gene EOGT causano una forma autosomica recessiva che copre anch’essa circa il 10% dei casi totali. Le mutazioni in questo gene sono principalmente di perdita di funzione e in queste forme si è riscontrato un aumento di calcificazioni intracraniche e anomalie cardiovascolari.
Le mutazioni in eterozigosi nel gene DLL4 causano una forma autosomica dominante che copre circa il 9.9% dei casi. Le mutazioni in questo gene sono di perdita di funzione, ma anche missenso. Queste ultime sono collocate nel dominio di binding del ligando e causano spesso il cambio o l’introduzione di residui di cisteina, che sono di importanza cruciale per la struttura del dominio, in quanto coinvolti nella formazione di legami disolfuro. In queste forme si è riscontrato un aumento di anomalie cardiovascolari.
Le mutazioni in eterozigosi nel gene ARHGAP31 causano una forma autosomica dominante che copre circa il 5% dei casi. Le mutazioni in questo gene sono di perdita di funzione e sono tutte collocate nell’esone 12, l’ultimo esone. Il rischio di coinvolgimenti del sistema nervoso centrale appare molto minore rispetto alle forme recessive e non sembrano essere riportati casi di questo tipo di forma che contemplino anomalie neurologiche.
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale della sindrome di Adams-Oliver include diverse condizioni patologiche. Nel caso in cui il segno clinico predominante sia l’aplasia congenita della cute, bisogna considerare le seguenti malattie.
Sindrome di Finlay-Marks (o sindrome cuoio capelluto-orecchio-capezzolo), causata da mutazioni in eterozigosi nel gene KCTD1. La malattia è caratterizzata da aplasia congenita della cute nella regione del cuoio capelluto, atelia, ipotelia, ipoplasia mammaria e anomalie delle orecchie. Inoltre, sono presenti anomalie delle dita, con ipoplasia distale, sindattilia e camptodattilia. Segni clinici occasionali sono l’ipodontia, l’ipoplasia renale, e anomalie agli occhi. Normalmente, i soggetti hanno uno sviluppo intellettivo normale, sebbene in una famiglia individui affetti presentavano grave ipotonia e ritardo psicomotorio con un sospetto di trasmissione autosomica recessiva.
Ipoplasia focale del derma, o sindrome di Goltz (o di Goltz-Gorlin), causata da mutazioni nel gene PORCN e trasmessa con modalità X-linked dominante. È una malattia multisistemica che colpisce la pelle, lo scheletro, gli occhi e la faccia. Le anomalie della pelle spesso si manifestano come aplasia della cute e quelle del sistema scheletrico come oligodattilia, sindattilia, campodattilia e polidattilia. Altri segni di questa malattia comprendono displasia ectodermica, papillomi della pelle e depositi sottocutanei di grasso.
L’epidermolisi bullosa distrofica dominante causata da mutazioni in eterozigosi del gene COL7A1. In questa malattia è presente l’aplasia congenita della cute, ma di solito è localizzata agli arti. La fragilità della pelle e la formazione postnatale di vesciche rende chiara la diagnosi differenziale.
L’aplasia congenita della cute si può presentare anche isolata ed è causata da mutazione in eterozigosi del gene BMS1. Può anche dipendere da altre cause genetiche, come disordini cromosomici, la sindrome di Johansson-Blizzard o la sindrome di Kabuki, o da cause non genetiche, come trauma alla nascita, rottura vascolare intrauterina, esposizione o assunzione di sostanze teratogene (tra i quali alcuni farmaci come le benzodiazepine o l’acido valproico).
Nel caso in cui il segno clinico predominante siano le anomalie terminali trasversali degli arti, la diagnosi differenziale coinvolge le malattie da bande amniotiche, condizioni relativamente rare in cui i tessuti fetali vengono “stretti” in membrane amniotiche. L’esame ecografico consente di individuare in epoca prenatale la sindrome da costrizione amniotica mediante la visualizzazione delle bande amniotiche adese alla superficie fetale. Il risultato è una serie di lesioni congenite, asimmetriche e polimorfe, che interessano prevalentemente gli arti, ma anche la regione cranio-facciale e toraco-addominale, di gravità variabile da semplici solchi cutanei di costrizione fino a lesioni incompatibili con la vita.
L’anemia diseritropoietica congenita tipo I (CDA I) è una patologia dell’eritropoiesi caratterizzata da anemia macrocitica moderata-grave, associata raramente a deformità degli arti o delle unghie e scoliosi. È causata da mutazioni bialleliche nei geni CDAN1 e C15orf41. Di solito si notano brevità delle dita dei piedi e delle mani, frequentemente associata a parziale sindattilia con unghie assenti o ipoplastiche. Metatarsi e metacarpi sono spesso duplicati. I segni importanti sono una forma da lieve a moderata di anemia macrocitica con mancata eritropoiesi negli aspirati midollari ed emocromatosi secondaria.
Sindrome di Poland, caratterizzata dall’assenza o ipoplasia unilaterale di parte o tutto il muscolo gran pettorale, ipoidrosi ascellare omolaterale, e difetti omolaterali degli arti superiori, spesso con sindattilia.
Sindrome di Hanhart o ipoglossia–ipodattilia, caratterizzata da anomalie cranio-facciali (spesso a carico della mandibola, lingua o incisivi inferiori) e anomalie asimmetriche o simmetriche degli arti.
Tra le cause non genetiche dobbiamo considerare alcune sostanze teratogene (fenitoina, misoprostol, ergotamina) o alcune interruzioni vascolari che includono trombosi (come la trombofilia fetale) o derivanti da altre condizioni come embolia da perdita del gemello.
Iter diagnostico raccomandato
L’analisi di pannello next generation sequencing che include i geni ARHGAP31, DLL4, NOTCH1, RBPJ, DOCK6 e EOGT è certamente la scelta più idonea per perseguire la conferma genetica in una paziente con diagnosi clinica confermata. Rimane sempre possibile limitarsi all’analisi di un sottogruppo dei geni associati alla malattia di Adams-Oliver, nel caso in cui certi segni clinici peculiari siano presenti (per esempio, coinvolgimento neurologico) e altre informazioni, come la modalità di trasmissione, siano disponibili. L’analisi del pannello per la malattia di Adams-Oliver può essere completata con l’analisi per grandi delezioni/duplicazioni nei geni di interesse.
Ad oggi, la conferma genetica è ottenibile in non più del 60% dei casi. A causa di ciò, l’analisi del pannello può essere eseguita con successo sulla base del sequenziamento dell’esoma o del genoma, che possono aprire la via all’identificazione di mutazioni in geni non ancora associati alla patologia. Le soluzioni basate sul sequenziamento dell’intero genoma consentono anche di eseguire lo screening delle variazioni del numero di copie (Copy Number Variations – CNVs), cioè delle grandi delezioni e delle grandi duplicazioni sull’intero genoma.
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Sindrome di Adams-Oliver (ARHGAP31, DOCK6, DLL4, EOGT, NOTCH1, RBPJ)
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Orphanet: ORPHA974
