Malattia di Parkinson

La malattia di Parkinson colpisce circa l‘1% degli individui con più di 60 anni, con un’incidenza approssimata di 8:100,000 persone all’anno, e una prevalenza di circa 120:100,000 individui. Alcuni studi riportano che si stima che la prevalenza raddoppierà nei prossimi 20 anni. Il principale fattore di rischio è l’età, che è relata al declino dei neuroni del mesencefalo che producono dopamina.

Circa il 15% degli individui con PD hanno una storia familiare positiva per la malattia. Circa il 5%-10% dei casi di PD sono causati da mutazioni in un singolo gene. Nel 2018, erano stati identificati almeno 23 loci e 19 geni malattia associati alle forme monogeniche di PD. Nel 2020, sono stati descritti più di 90 loci di suscettibilità, rendendo la genetica del PD molto complessa. Di seguito riportiamo solo i geni associati alle forme monogeniche di PD più importanti e il loro meccanismo di trasmissione.

Autosomica dominante
SNCA (loci associati: PARK1/PARK4) è stato il primo gene causativo identificato, sebbene le mutazioni in questo gene siano molto rare. I pazienti con PD SCNA-relato sono caratterizzati da un esordio precoce (di solito dopo i 40 anni) e una progressione rapida. I sintomi motori più comuni sono la bradicinesia e la rigidità, mentre solo il 30% dei pazienti manifesta tremore a riposo e instabilità posturale. I NMS sono evidenti e il declino cognitivo è il sintomo più comune, seguito da depressione, disfunzioni autonomiche e altre manifestazioni psicotiche (comprese allucinazioni sonore e visive). I pazienti hanno una buona risposta al trattamento farmacologico con levodopa. Spesso sono state descritte moltiplicazioni patogene dell’intero gene (duplicazioni e triplicazioni), ma sono anche state descritte mutazioni missenso intrageniche.

LRRK2 (locus associato: PARK8). Le mutazioni di LRRK2 sono la causa più comune di PD monogenico, e contano per l’1%-2% di tutti i casi di PD, raggiungendo il 13%-30% dei casi di PD adulto nella popolazione Ashkenazi. I pazienti con PD LRRK2-relato sono caratterizzati da esordio tardivo e progressione simile al PD idiopatico. I sintomi motori principali sono instabilità posturale e difficoltà della marcia, mentre i NMS sono meno comuni e i pazienti hanno performance migliori nell’attenzione, nelle funzioni esecutive ed emotive, nel linguaggio, anche se in alcuni casi è stata riportata demenza. Hanno una buona risposta al trattamento con levodopa. La penetranza di questa forma di PD è variabile ed è correlata al tipo di mutazione, all’età e all’etnia. Sono state riportate più di 40 mutazioni e quella più studiata, la G2019S, ha una penetranza che varia dal 28% all’età di 59 anni al 74% all’età di 79 anni.

VPS35 (locus associato: PARK17). Le mutazioni nel gene VPS35 causano una rara forma di PD a bassa penetranza, che rappresenta circa lo 0,4% dei casi di PD. L’esordio è intorno ai 50 anni. La progressione e il fenotipo sono molto simili all’iPD. Il sintomo motorio più importante è il tremore, mentre i sintomi non motori sono simili all’iPD e comprendono iposmia, manifestazioni autonomiche (ipotensione ortostatica e costipazione), raramente deterioramento cognitivo lieve e caratteristiche neuropsichiatriche. Esiste una buona risposta alla terapia farmacologica con levodopa.

GBA. Mutazioni bi-alleliche in questo gene causano la malattia di Gaucher ed è stato preso in considerazione per la prima volta per il morbo di Parkinson perché è stato notato che i pazienti con malattia di Gaucher sviluppavano caratteristiche simili a quelle dei pazienti con il Parkinson. Oggigiorno, questo gene sta diventando il più importante fattore di suscettibilità genetica per il morbo di Parkinson. A causa della sua bassa penetranza legata all’età, c’è qualche disaccordo sul fatto che questo gene debba essere considerato un fattore di rischio di PD o un gene causativo. Tuttavia, la penetranza stimata di alcune varianti patogene di GBA è simile a quella delle varianti di LRRK2. Molti studi hanno dimostrato che i pazienti con PD dovuto a mutazioni in GBA sono circa 5 anni più giovani dell’iPD e hanno una progressione più grave. I NMS sono più evidenti che nell’iPD e colpiscono principalmente le funzioni cognitive, la memoria di lavoro, le funzioni esecutive e le capacità visuo-spaziali. L’incidenza delle disfunzioni autonomiche, dell’ansia e della depressione è simile all’iPD.

Autosomica recessiva
PRKN (locus associato: PARK2), precedentemente chiamato Parkina, è uno dei più grandi geni del genoma umano ed è associato alla causa più comune di PD autosomico recessivo, contando per il 4.6%-10.5% dei casi di PD ad esordio precoce e per l’1% dei casi totali di PD. L’età di esordio è attorno ai 31 anni e la progressione è lenta. I sintomi motori sono simili a iPD, l’iperreflessia è comune e la distonia degli aarti inferiori può essere una delle prime manifestazioni. NMS sono meno severi rispetto a quelli dell’iPD. Il deterioramento cognitivo è poco comune, la psicosi e la demenza sono state riportate solo raramente, tuttavia i pazienti possono avere disturbi del controllo degli impulsi più gravi, mentre il senso dell’olfatto è preservato. C’è una buona risposta al trattamento farmacologico con la levodopa (ma di solito complicata da distonia). Uno dei segni peculiari del PD PRKN-relato, è che in molti pazienti sono assenti i corpi di Lewy. La forma monogenica di PD PRKN relato è causato da mutazioni bi-alleliche, tuttavia numerosi studi hanno dimostrato che mutazioni in eterozigosi rappresentano un fattore di rischio per lo sviluppo di PD. Varianti patogene includono loss-of function intrageniche e varianti strutturali (SV), come grandi delezioni/duplicazioni, che non sono identificabili attraverso il sequenziamento. Dato che le SV rappresentano più del 50% di tutte le mutazioni del gene PRKN, il test per le grandi delezioni/duplicazioni (come l’MLPA) potrebbe essere preso in considerazione come primo step per la diagnosi genetica del PD PRKN-relato, prima di procedere con il sequenziamento delle regioni codificanti di PRKN.

PINK1 (locus associato: PARK6). Mutazioni in PINK1 sono la seconda causa più comune di PD autosomico recessivo. L’esordio avviene attorno ai 32 anni e la progressione è lenta. Il principale sintomo motorio è la rigidità, mentre i NMS includono ansia, depressione, e disfunzione cognitiva. le funzioni esecutive e l’attenzione sono di solito le più colpite. C’è una buona risposta farmacologica alla levodopa.

DJ-1 (locus associato: PARK7). Le mutazioni di DJ-1 sono presenti in meno dell’1% dei casi di PD ad esordio precoce. Le manifestazioni cliniche e la progressione sono molto siili al PD PRKN- o PINK1-relato, e la distonia è particolarmente comune. Tuttavia, i NMS sono più evidenti e includono disturbi mentali e deterioramento cognitivo.

DNAJC6 (locus associato: PARK19). Le mutazioni di DNAJC6 sono rare tra i pazienti con PD e possono causare due sottotipi di malattia. Il sottotipo più frequente è una forma di PD ad esordio giovanile, attorno ai 21 anni, con progressione rapida e neuroregressione. I sintomi motori includono crisi epilettiche e disturbi del movimento come spasticità e distonia. I NMS sono frequenti in questi pazienti e includono ritardo dello sviluppo, disabilità intellettiva e sintomi neuropsichiatrici. La terapia farmacologica con le levodopa non è molto d’aiuto nel trattare i sintomi parkinsoniani. Il sottotipo meno frequente è una forma di PD ad esordio precoce con progressione lenta, sintomi motori tipici e assenza di altri segni neurologici. In questi casi, può esserci una risposta al trattamento con levodopa.

ATP13A2 (locus associato: PARK9). Mutazioni bi-alleliche in questo gene causano la paraplegia spastica 78 e la sindrome di Kufor-Rakeb. Quest’ultima è una forma atipica di PD ad esordio giovanile, con esordio durante l’adolescenza, ed è caratterizzata da paralisi sopranucleare dello sguardo, spasticità, demenza e allucinazioni. In alcuni pazienti, è possibile osservare depositi di ferro nei gangli della base e per questo la malattia può rientrare anche tra le sindromi da neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro.

X-linked
ATP6AP2. In cinque membri di una famiglia affetti da una sindrome da parkinsonismo X-linked con penetranza variabile e spasticità, è stata suggerita come mutazione causativa una mutazione sinonima nel gene ATP6AP2, che dovrebbe causare uno splicing esonico inefficiente. Un altro studio ha descritto una seconda famiglia indipendente con due individui affetti da ritardo mentale X-linked, epilessia e parkinsonismo nei quali è stata isolata una variante intronica nella regione del sito di splicing dell’esone 2 come mutazione causativa.

Nella diagnosi differenziale del Parkinson troviamo:

Atrofia multisistemica (MSA): appartiene alla classe delle α-sinucleinopatie, ma è più rara del PD. Tra i segni clinici principali troviamo il parkinsonismo (che tende a progredire più rapidamente), l’atassia cerebellare, disfunzioni urogenitali e autonomiche. Le abilità cognitive sono relativamente conservate e in generale la risposta al trattamento farmacologico con levodopa è scarsa.

Paralisi progressiva sopranucleare: si tratta di una malattia neurodegenerativa appartenente alla classe delle taupatie. I pazienti di solito manifestano intorno ai 60 anni di vita difficoltà a camminare, cadute e sintomi visivi.

Alle taupatie appartiene anche la sindrome corticobasale (CBS), una malattia clinicamente e patologicamente eterogenea. Questa patologia rientra nella diagnosi differenziale del PD per i suoi sintomi motori, che comprendono rigidità asimmetrica degli arti e acinesia. Anche il tremore può essere presente, ma non è la forma a riposo tipica del PD. Tuttavia, spesso sono associati anche a distonia e mioclono e il parkinsonismo è di solito levodopa-resistente.

La soluzione migliore per identificare con maggior probabilità la causa genetica della malattia di Parkinson è il sequenziamento di un pannello multigenico che comprende tutti i geni associati alle forme monogeniche di PD. Alcune caratteristiche peculiari come l’esordio della malattia e il modello di trasmissione possono indirizzare il test genetico verso un sottogruppo di geni. Nel caso in cui vi sia un sospetto per Parkinson autosomico recessivo, il test per le grandi delezioni/duplicazioni può essere considerato come primo step, dato che più del 50% delle mutazioni di PRKN, che è la principale causa di PD autosomico recessivo, sono SV non identificabili attraverso il sequenziamento.

Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:

Malattia di Parkinson (ADH1C, ATP13A2, ATP1A3, ATP6AP2, ARSD, CHCHD2, CSF1R, DCTN1, DNAJC6, EIF4G1, FBXO7, FTL, GBA, GCH1, GIGYF2, HTRA2, LRRK2, MAPT, PARK2, PARK7, PDXK, PINK1, PLA2G6, POLG, PRKRA, SLC6A3, SNCA, SNCAIP, SNCB, SYNJ1, TAF1, TH, UCHL1, VPS13C, VPS35)