Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:
Sintesi
La malattia del rene policistico (PKD) è una rara malattia genetica caratterizzata dalla formazione di cisti nei reni. Le cisti sono delle sacche che contengono fluidi e che possono variare in numero e dimensioni. La loro formazione può danneggiare la capacità di filtraggio dei reni che nel tempo può evolvere in insufficienza renale cronica. Spesso le cisti possono svilupparsi anche in altri organi, primo fra tutti il fegato. Nonostante la manifestazione clinica sia molto variabile da individuo a individuo, i principali sintomi associati a questa condizione, oltre all’allargamento dei reni (nefromegalia), sono ipertensione, dolore addominale, ematuria, calcoli renali e suscettibilità alle infezioni delle vie urinarie. I pazienti hanno anche un aumentato rischio di sviluppare aneurisma cerebrale. Esistono due forme principali di malattia del rene policistico: una più frequente, a trasmissione autosomica dominante, con esordio in età adulta, mentre l’altra più rara, a trasmissione recessiva, con esordio nella prima infanzia. La diagnosi viene posta sulla base delle tecniche di imaging (ecografia, MRI) e supportata dal test genetico.
Descrizione clinica dettagliata
Malattia del rene policistico autosomica dominante
La malattia del rene policistico autosomica dominante (ADPKD) è una malattia genetica rara, multisistemica e progressiva, caratterizzata principalmente dalla formazione di cisti, sacche piene di fluidi, nei reni. L’ADPKD è la prima causa di insufficienza renale nella popolazione adulta. Sebbene i pazienti nascano con questa condizione, spesso non viene diagnosticata prima dei 30-50 anni, quando cominciano a manifestarsi i primi sintomi. L’ADPKD è caratterizzata da un alto grado di variabilità fenotipica, sia inter che intra familiare.
Dal punto di vista clinico, il segno cardine di questa condizione è la formazione di cisti nei reni, che hanno un numero variabile e che nel tempo tendono ad ingrandirsi. La formazione di cisti porta ad un allargamento dei reni e ad un loro malfunzionamento. Altri sintomi presenti sono ipertensione, ematuria, dolore addominale, nefrolitiasi e suscettibilità alle infezioni del tratto urinario. La funzionalità renale peggiora nel tempo, fino a raggiungere l’insufficienza renale cronica (nel 50% dei pazienti entro i 65 anni di età).
Tra le manifestazioni extrarenali, quella più comune è la formazione di cisti anche in altri distretti corporei, in particolare nel fegato. Le cisti epatiche sono molto rare nei bambini, ma la loro prevalenza aumenta con l’età, raggiungendo il 94% nella fascia di età compresa tra 35 e 46 anni. Di solito la malattia epatica policistica rimane asintomatica, ma in rari casi può causare complicanze quali dispnea, dolore addominale, infezioni ed emorragie delle cisti. Altri organi che possono essere colpiti dalla formazione delle cisti sono il pancreas, le vescichette seminali e la membrana aracnoide. Possono essere presenti anche anomalie vascolari e cardiache, come aneurismi intracranici (presenti in circa il 10% dei casi) e anomalie delle valvole cardiache.
La penetranza della patologia è incompleta, spesso dipendente dal genotipo e dell’età.
Malattia del rene policistico autosomica recessiva
Come la forma dominante, anche la malattia del rene policistico autosomica recessiva è una malattia genetica rara che appartiene alla classe delle sindromi congenite epatorenali fibrocistiche. L’esordio avviene però nei primi mesi/anni di vita (neonatale), e in alcuni casi la patologia può manifestarsi già in utero.
Dal punto di vista clinico, anche in questo caso il principale segno è la presenza di cisti renali. A livello prenatale, i feti possono avere i reni ingranditi (nefromegalia) e, nei casi più gravi, un fenotipo “Potter-like” con scarso liquido amniotico e polmoni sottosviluppati. La funzionalità renale peggiora progressivamente, fino a raggiungere l’insufficienza renale cronica (nel 50% dei casi entro i 10 anni di vita). L’ipertensione è un segno frequente. Il secondo organo maggiormente colpito è il fegato: i pazienti spesso hanno fibrosi epatica congenita, che può essere associata a dilatazione non-ostruttiva dei dotti biliari intraepatici (sindrome di Caroli) e epatosplenomegalia. Una delle principali complicanze, che spesso causa morte precoce, è l’ipoplasia polmonare che deriva dall’oligoidramnio. Altri problemi includono difficoltà di alimentazione, scarsa crescita, e raramente aneurismi.
La penetranza di ARPKD è completa, ma spesso si osserva variabilità fenotipica intra e inter familiare.
La diagnosi viene posta mediante metodiche di imaging, in primis l’ecografia, grazie al suo basso costo e alla sua sicurezza. Analisi approfondite possono essere eseguite TC o MRI, che sono più sensibili e in particolare l’MRI permette di misurare le dimensioni delle cisti e dei reni. Il test genetico non rientra classicamente dell’iter diagnostico standard soprattutto a causa della difficoltà di analisi di PKD1, dovuta all’alta omologia di sequenza con 6 pseudogeni. Tuttavia, il test genetico è consigliato sui potenziali donatori di fegato/rene viventi, nei casi ad esordio molto precoce (neonatale) soprattutto per il rischio di ricorrenza nelle gravidanze successive, e nelle forme con manifestazione atipica e storia familiare negativa. Il test genetico rimane comunque utile per distinguere alcune forme di PKD dalle patologie della diagnosi differenziale.
Prevalenza e/o incidenza
ADPKD ha un’incidenza di circa 1:1000, senza distinzioni né per sesso, né per origine geografica.
ARPKD è molto più rara e ha un’incidenza di 1:10.000-1:40.000, sebbene possa essere sottostimata a causa della difficoltà nella diagnosi delle rare forme ad esordio nella tarda infanzia o nell’adolescenza.
Genetica molecolare
ADPKD è causata da mutazioni eterozigoti nei geni PKD1, PKD2, GANAB e DNAJB11. PKD1 è il gene più frequentemente mutato (circa 78% dei casi AD), e causa un fenotipo più grave rispetto a quello di PKD2, con esordio e insufficienza renale più precoce. Le mutazioni sono principalmente variazioni di sequenza (missenso, nonsenso, frameshift, splicing), ma in circa il 3% dei casi sono presenti grandi/delezioni duplicazioni.
Mutazioni in PKD2 sono presenti in circa il 15% dei pazienti affetti da ADPKD e anche in questo caso sono prevalentemente alterazioni di sequenza. In un 3% dei casi sono state descritte grandi delezioni/duplicazioni. Il fenotipo è di solito meno grave di quello di PKD1, e più del 50% dei pazienti ha ancora una funzione renale normale dopo i 70 anni.
Recentemente anche mutazioni nei geni GANAB e DNAJB11 sono state riportate in pazienti affetti da ADPKD. Nella totalità di questi casi, le mutazioni descritte sono alterazioni di sequenza. Questi geni sono mutati rispettivamente nello 0.3% e 0.1% dei casi di ADPKD. È importante inoltre sottolineare che in circa il 7% dei pazienti non viene identificata nessuna mutazione, supportando l’esistenza di altri geni non ancora noti.
In circa il 95% dei casi di ADPKD è presente un genitore o un familiare affetto, mentre solo una piccola percentuale è dovuta a mutazioni de novo. Il rischio di trasmissione alla progenie è del 50%.
L’ARPKD è associato a mutazioni bi-alleliche nei geni PKHD1 e DZIP1L. Mutazioni in PKHD1 sono per circa il 73% variazioni di sequenza come missenso, nonsenso, frameshift, splicing e nell’1-2% dei casi sono grandi delezioni/duplicazioni. DZIP1L è stato solo recentemente associato a ARPKD e ad oggi non sono state riportate grandi delezioni/duplicazioni. Nel caso dell’ARPKD, se due genitori sono portatori sani, il rischio riproduttivo è del 25%.
Diagnosi differenziale
Nella diagnosi differenziale dell’ADPKD rientrano, oltre alla forma acquisita della patologia, quelle patologie che tra i principali segni hanno la presenza di cisti renali. Tra queste troviamo:
Sindrome da cisti renali e diabete Si tratta di una condizione multisistemica autosomica dominante dovuta a mutazioni eterozigoti nel gene HNF1B. Questa patologia è caratterizzata da malattia cistica renale eterogenea e diabete ad esordio precoce.
Malattia policistica del fegato Comprende un gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate da un fenotipo prevalentemente epatico, che occasionalmente può essere associato anche alla comparsa di cisti renali. I geni associati a questa condizione sono ALG8, GANAB, LRP5, PRKCSH, SEC63 e SEC61B.
Malattia di Von Hippel Lindau Si tratta di una malattia autosomica dominante dovuta a mutazioni nel gene VHL. È caratterizzata da una crescita incontrollata dei vasi sanguigni in alcune parti del corpo e da un’aumentata suscettibilità ai tumori (anche renali). Spesso sono presenti anche cisti renali multiple e cisti pancreatiche.
Nefropatia tubulointerstiziale autosomica dominante Si tratta di una patologia progressiva caratterizzata dallo sviluppo di cisti nella regione dei reni più profonda. I geni coinvolti sono UMOD, SEC61A1 e MUC1. Il funzionamento renale peggiora nel tempo fino a raggiungere l’insufficienza renale cronica.
Sclerosi tuberosa Si tratta di una condizione multisistemica caratterizzata dalla formazione di amartomi in vari organi tra cui cervello, reni, cuore, polmoni e pelle. Possono essere presenti cisti renali. È dovuta a mutazioni eterozigoti nei geni TSC1 e TSC2.
Nella diagnosi differenziale dell’ARPKD rientrano, oltre alla forma dominante di PKD, anche tutte quelle forme sindromiche e non, che hanno tra i segni le cisti renali. Tra queste troviamo la sindrome di Bardet-Biedl, la sindrome di Meckel, la sindrome di Joubert, la sindrome di Senior-Loken, la nefronoftisi e la sindrome oro-facio-digitale.
Iter diagnostico raccomandato
L’analisi di pannello next generation sequencing che includa i geni DNAJB11, DZIP1L, GANAB, HNF1B, LRP5, MUC1, PAX2, PKD1, PKD2, PKHD1, PRKCSH, SEC61A1, SEC63, TSC1, TSC2, UMOD e VHL è certamente la scelta più idonea per perseguire la conferma genetica della malattia del rene policistico e della sua diagnosi differenziale. In caso di risultati negativi si può procedere con l’analisi per grandi delezioni/duplicazioni nei geni del pannello. L’analisi del pannello può essere eseguita con successo sulla base del sequenziamento dell’esoma o del genoma, che possono aprire la via all’identificazione di mutazioni in geni non ancora associati alla patologia. Le soluzioni basate sul sequenziamento dell’intero genoma consentono anche di eseguire lo screening delle variazioni del numero di copie (Copy Number Variations – CNVs), cioè delle grandi delezioni e delle grandi duplicazioni sull’intero genoma.
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:
Bibliografia
OMIM Phenotypic series Polycystic kidney disease – PS173900
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