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Sintesi
La displasia tanatofora (TD) è una displasia scheletrica molto grave associata ad arti molto corti che solitamente è letale nel periodo perinatale. Viene suddivisa in due sottotipi, in base alle anomalie specifiche di femore e cranio. Altre caratteristiche comuni della TD includono costole corte, torace stretto, macrocefalia relativa, caratteristiche facciali peculiari, brachidattilia, ipotonia, pelle ridondante sugli arti e anomalie cerebrali. La maggior parte dei bambini affetti muore poco dopo la nascita a causa di insufficienza respiratoria. La TD è causata da mutazioni eterozigoti nel gene FGFR3 e viene ereditata in modo autosomico dominante con penetranza completa. Le mutazioni sono di solito de novo.
Descrizione clinica dettagliata
Le displasie scheletriche (SD) sono un gruppo eterogeneo di malattie genetiche congenite che colpiscono le ossa e la cartilagine. La classificazione corrente delle SD suddivide 461 malattie in 42 gruppi. L’incidenza di tutte le SD è superiore a 1 ogni 5000 neonati. Un gruppo particolare di SD è letale o con una bassa aspettativa di vita e si stima che circa il 75%-80% delle forme di SD identificate nel periodo prenatale siano letali.
La displasia tanatofora (TD) è una delle SD più comuni letale nei feti e nei neonati, ed è tradizionalmente suddivisa in due forme, in base a specifici reperti radiografici:
- displasia tanatafora di tipo 1 (TD1) è caratterizzata da femore curvo e di solito cranio normale:
- displasia tanatafora di tipo 2 (TD2) è caratterizzata da femore dritto e molto spesso cranio trilobato a foglia di trifoglio.
In entrambe le forme, si osserva un accorciamento degli arti con la presenza di pelle ridondante, in associazione ad accorciamento di mani e piedi. Altre caratteristiche importanti della TD sono la macrocefalia con fronte prominente, naso a sella, torace piccolo, grande addome sporgente, normale lunghezza del tronco. Può essere presente anche ipotonia generalizzata. Le peculiarità radiografiche delle TD includono anche metafisi irregolari delle ossa lunghe, platispondilia, piccolo forame magno con compressione del tronco encefalico e anomalie del SNC come malformazioni del lobo temporale, idrocefalo, ipoplasia del tronco encefalico e anomalie della migrazione neuronale. Nel periodo prenatale, tra i reperti suggestivi ci sono accorciamento delle ossa lunghe, deficit di crescita (sotto il 5° percentile) riconoscibile da 20 settimane di gestazione, colonna vertebrale e cranio ben ossificati, platispondilia, ventriculomegalia, cavità toracica stretta con costole corte, polidramnios, anomalie cerebrali, macrocefalia relativa, femore incurvato nella TD1 e cranio a trifoglio nella TD2. Le caratteristiche cliniche e radiografiche sono evidenti già nel periodo prenatale tanto che la diagnosi può essere stabilita clinicamente già prima della nascita.
L’insufficienza respiratoria causa generalmente la morte neonatale, a causa di una cavità toracica piccola e ad un restringimento del forame magno con compressione del tronco encefalico. Tuttavia, sono stati riportati casi di sopravvivenza a lungo termine, inclusi casi fino all’età adulta, con supporto ventilatorio aggressivo e trattamento chirurgico delle complicazioni neurologiche.
Prevalenza e/o incidenza
La prevalenza della TD è stimata attorno a 1:12.000-1:20.000 casi prenatali e attorno a 1:33.000-1:47.000 nati vivi. La penetranza della TD è del 100%.
Genetica molecolare
Mutazioni eterozigoti nel gene FGFR3 causano la TD, che segue una trasmissione autosomica dominante. Il gene codifica per il recettore dei fattori di crescita dei fibroblasti (FGF), che sono fattori di crescita polipeptidici coinvolti in varie attività, comprese la mitogenesi e l’angiogenesi. L’interazione tra i FGF e la porzione esterna del recettore causa l’attivazione della proteina, che risulta in una regolazione negativa dello sviluppo scheletrico attraverso la degradazione del recettore per la proteina morfogenetica ossea di tipo 1 e un effetto negativo sulla condrogenesi e sulla crescita ossea endocondrale. Numerosi studi condotti su modelli di topo mostrano che FGFR3 è coinvolta nella definizione delle aree, nella proliferazione dei progenitori e nella riduzione dell’apoptosi all’interno del cervello.
Le anomalie del sistema nervoso centrale non sono secondarie alle malformazioni delle ossa craniche, come la sinostosi (che avviene tardivamente nella gravidanza), perchè la proteina FGFR3 è espressa anche nel cervello durante lo sviluppo.
Le varianti patogene nel gene FGFR3 sono varianti gain-of-function che facilitano la dimerizzazione e l’attivazione di FGFR3 in assenza del legame del ligando. Questa attivazione costituzionale porta ad un differenziamento prematuro dei condrociti proliferativi in condrociti preipertrofici. Il livello di aumento di attività dell’attività tirosin-chinasica dovuto alle diverse varianti patogene di FGFR3 correla con la gravità della disorganizzazione dell’ossificazione endocondrale e di conseguenza, con la maturazione del fenotipo scheletrico osseo.
Le mutazioni sono de novo, ma in una famiglia è stato riportato un caso di mosaicismo somatico e germinale per una mutazione in FGFR3. Sono state identificate mutazioni ricorrenti, così come hot-spots mutazionali come gli esoni 7,10,15 e 19. La maggior parte delle mutazioni è rappresentata da mutazioni missenso. La mutazione più comune è la c.742C>T (p.Arg248Cys), presente in circa il 50% dei casi di TD1, seguita dalla c.1118A>G (p.Tyr373Cys), presente nel 20% dei casi di TD1. In alcuni casi, mutazioni diverse nella stessa posizione amminoacidica possono causare TD1 o TD2: è il caso delle mutazioni c.1949A>T (p.Lys650Met) che causa la TD1 e c.1948A>G (p.Lys650Glu) che causa la TD2. Non è chiaro quale sia il motivo per cui mutazioni dello stesso amminoacido possano dare fenotipi differenti, tuttavia è stato osservato che la mutazione c.1948A>G (p.Lys650Glu) che causa la TD2 è associata ad un accumulo nel reticolo endoplasmatico di una forma intermedia e attivata di FGFR3. L’errata localizzazione cellulare di un recettore “aberrante” e attivo sembra essere associata ad un fenotipo più severo. Le mutazioni stop-loss causano meno del 10% dei casi di TD1 e risultano in un allungamento della proteina; alcune non sono infrequenti. Ad oggi, è stata riportata una sola inserzione patogena che causa la TD1. La mutazione c.742_743insTGT è stata identificata in un feto e sostituisce l’amminoacido arginina in posizione Arg241 con una leucina e una cisteina.
Diagnosi differenziale
Mutazioni nel gene FGFR3 sono state identificate anche in altre malattie con un fenotipo altamente variabile. Alcune di esse hanno alcune caratteristiche fenotipiche sovrapponibili alla TD e devono essere prese in considerazione per la diagnosi differenziale, come:
- Acondroplasia FGFR3-relata. molto simile alla TD e solitamente letale nel periodo perinatale;
- SADDAN. Si tratta di una displasia scheletrica con curvatura tibiale e clavicolare, ritardo dello sviluppo, e acanthosis nigricans. I pazienti con SADDAN spesso sopravvivono oltre all’infanzia senza supporto ventilatorio.
Qui sotto riportiamo una lista di malattie di interesse per la diagnosi differenziale della TD:
- Ciliopatie scheletriche causate da mutazioni nei geni: CFAP410, CEP120, DYNC2H1, DYNC2I1, DYNC2I2, DYNC2LI1, IFT52, IFT80, IFT81, IFT122, IFT140, IFT172, KIAA0586, KIAA0753, NEK1, TRAF3IP1, TCTEX1D2, TTC21B, WDR19, WDR35. Le ciliopatie hanno tuttavia delle caratteristiche peculiari che ne permettono la distinzione dalla TD, come la polidattilia e un’ampia varietà di caratteristiche multisistemiche.
- Osteogenesi imperfetta letale nel periodo perinatale causata da mutazioni in COL1A1 e COL1A2.
- Acondrogenesi causata da mutazioni nei geni COL2A1, SLC26A2 e TRIP11.
- Displasia spondilometafisaria causata da mutazioni nel gene GPX4.
- Displasia dissegmentaria, tipo Silverman Handmaker causata da mutazioni nel gene HSPG2.
- Opsimodisplasia causata da mutazioni in INPPL1.
- Condrodisplasia puntata rizomelica di tipo 1 causata da mutazioni in PEX7.
- Displasia di Schneckenbecken causata da mutazioni in SLC35D1.
- Displasia campomelica causata da mutazioni in SOX9.
Iter diagnostico raccomandato
Una diagnosi accurata di una specifica displasia scheletrica è difficile a causa della rarità, della varietà dei geni associati e dello spettro della patogenesi. Se viene stabilita clinicamente una chiara diagnosi di TD, l’analisi di sequenziamento degli esoni hot-spot 7, 10, 15 e 19 può essere il primo livello per il test genetico. In caso di risultati negativi, può essere raccomandato il sequenziamento completo degli esoni codificanti FGFR3 per la ricerca di mutazioni rare.
Più spesso, quando è possibile stabilire una diagnosi generale di displasia scheletrica pura, può essere preso in considerazione un pannello NGS per le displasie scheletriche. Diversamente, se il quadro clinico è vago o poco chiaro e il paziente mostra sintomi e/o segni clinici non tipici di una displasia scheletrica pura, il Whole Exome Sequencing può essere considerato come il primo livello di test genetici.
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:
Citazioni
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