Cancro BRCA1/BRCA2-relato

Cancro alla mammella

Tra le donne, il cancro al seno rappresenta il 15% dei decessi dovuti al cancro e il 10% delle donne con cancro al seno ha una storia familiare della malattia. Rispetto alle donne senza una storia familiare, le donne con un parente di primo grado con cancro al seno in premenopausa hanno un rischio 3,3 volte maggiore e le donne con due parenti di primo grado con cancro al seno hanno un rischio 3,6 volte superiore.

Le forme ereditarie rappresentano circa il 5-10% di tutti i casi umani di cancro al seno. I geni ad alta suscettibilità BRCA1/2 sono responsabili di circa il 25–28% dei casi di cancro al seno ereditario, mentre le mutazioni germinali in altri loci con diversi livelli di penetranza rappresentano circa il 20% dei casi di cancro al seno. Per oltre il 50% dei casi di cancro al seno ereditario non è stata ancora identificata alcuna mutazione.

Un’importante e ampia meta-analisi sulla penetranza delle varianti patogene in BRCA del 2007 afferma che i portatori di mutazioni patogene in BRCA1 e in BRCA2 hanno mostrato rispettivamente un rischio cumulativo del 57 e del 49% di sviluppare il cancro al seno entro i 70 anni di età. Questi dati sono stati supportati da un successivo studio epidemiologico prospettico nel Regno Unito (EMBRACE) nel 2013, che mostra che i portatori di mutazioni patogene in BRCA1 e BRCA2 hanno un rischio cumulativo del 60 e del 55%, rispettivamente, di sviluppare il cancro al seno entro i 70 anni di età.

A causa della maggiore comprensione dei meccanismi molecolari alla base dell’eterogeneità del cancro al seno, è possibile considerare diversi “sottotipi intrinseci” geneticamente definiti.

  • Il sottotipo luminale, caratterizzato dalle espressioni dell’ESR1 (o ER, gene per il recettore degli estrogeni) e di altri geni che codificano proteine ​​caratteristiche delle cellule epiteliali luminali; fino al 60% dei tumori al seno rientrano in questa categoria. Il sottotipo luminale può essere suddiviso in due diversi sottogruppi:
    • Il sottogruppo luminale A, caratterizzato da alta espressione del gene ESR1 ma bassa espressione di geni legati alla proliferazione.
    • Il sottogruppo luminale B, caratterizzato da una minore espressione di ESR1 e PGR (o PR, gene per il recettore del progesterone) e da una maggiore espressione di geni correlati alla proliferazione.
  • Il sottotipo basale, caratterizzato dall’espressione dei geni caratteristici delle cellule mioepiteliali basali della mammella normale. Rappresenta il 15-20% dei tumori al seno. Anche se non esiste un chiaro profilo immunoistochimico per questo sottotipo, la mancanza di espressione del recettore ormonale ERBB2 (o HER2, recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano) è una caratteristica tipica. Poiché i tumori del sottotipo basale generalmente mancano di espressione anche dei geni ER e PR, sono noti anche come carcinoma mammario triplo negativo.
  • Sottotipo arricchito con HER2, caratterizzato da elevati livelli di espressione di geni situati nell’amplicone HER2 nel 17q12. Circa il 10-15% dei tumori al seno appartiene a questo sottotipo.

Questa classificazione non è completa e deve essere vista più come un utile approccio clinico pragmatico.

I carcinomi mammari associati a BRCA1 sono spesso carcinomi duttali infiltranti di alto grado e scarsamente differenziati, con speciali caratteristiche immunofenotipiche. Questi tumori sono spesso tripli negativi ed esprimono citocheratine 5/6 (CK5/6), cyclinE e p53. Mostrano un’alta frequenza di aree necrotiche e una percentuale maggiore di margini di spinta continui e infiltrazione linfocitica. In un importante studio pubblicato nel 2012 da CIMBA, un gruppo di ricercatori che lavorano su modificatori genetici del rischio di cancro nei portatori di mutazione in BRCA1 e BRCA2, gli autori hanno osservato in un ampio set di dati di 4.325 portatori di mutazioni in BRCA1 che il 78% dei tumori era ER negativo; la sovraespressione di HER2 era presente in circa il 10% dei casi e il 69% era triplo negativo. In termini di sottotipi intrinseci, la maggior parte dei tumori al seno BRCA1 può quindi essere classificata come basale. Inoltre, i tumori BRCA1 erano più spesso colorati con p53 positivo rispetto ai tumori sporadici, probabilmente riflettendo la maggiore frequenza di mutazioni nel gene TP53 riscontrata nei tumori BRCA1.

I tumori associati a BRCA2 sono prevalentemente adenocarcinomi duttali invasivi con una differenziazione moderata o scarsa, conte mitotiche elevate e margini di spinta continui. Immunoistochimicamente, i tumori BRCA2 sembrano essere più simili ai tumori sporadici. Dallo stesso studio di cui sopra, è stato riscontrato che la negatività ER era presente nel 23% dei tumori insorti nei portatori di mutazioni in BRCA2, la sovraespressione di HER2 in circa il 10% e la tripla negatività nel 16%, quando si studiava un’ampia coorte di 2.568 portatori di mutazioni in BRCA2. La sovraespressione di ER, PR, CK8 e CK18 assegna i tumori BRCA2 al sottotipo intrinseco luminale, con la stragrande maggioranza appartenente al sottotipo B luminale.

Il cancro al seno BRCA-relato è caratterizzato da un fenotipo più aggressivo rispetto al cancro al seno sporadico, con il cancro al seno BRCA1-relato che è più frequentemente di alto grado e triplo negativo e il cancro al seno BRCA2-relato che è in media di grado istologico più alto rispetto ai casi sporadici. Tuttavia, è ancora dibattuto se le mutazioni in BRCA nel cancro al seno siano associate a prognosi infausta.

Cancro alle ovaie

Il cancro ovarico ha il più alto tasso di mortalità di tutte le neoplasie ginecologiche. È il quinto tumore più comune nelle donne europee con una stima di 65.500 casi e 42.700 decessi all’anno. I tumori ovarici primari possono essere classificati in tre categorie principali:

• tumori epiteliali ovarici (comprendono tumori benigni, borderline e maligni);
• tumore delle cellule germinali;
• tumori dello stroma e dei cordoni sessuali.

I tumori ovarici epiteliali maligni, o carcinomi ovarici epiteliali, sono i più diffusi e possono essere ulteriormente classificati istologicamente in sierosi (divisi in sierosi di basso e alto grado), a cellule chiare, endometrioidi, mucinosi e indifferenziati. Prove emergenti suggeriscono che una percentuale significativa può avere un’origine extra-ovarica.
Diversi studi hanno stimato che circa il 13-15% delle pazienti con carcinoma ovarico porta mutazioni germinali in BRCA1 o BRCA2, con questa frequenza che raggiunge il 17% in pazienti con adenocarcinoma sieroso di alto grado, mentre uno studio del 2016 stima che circa il 6 -25% delle persone affette da cancro ovarico ha una mutazione germinale in BRCA1/BRCA2.
Secondo la suddetta meta-analisi del 2007, i portatori di mutazioni patogene in BRCA1 e BRCA2 hanno dimostrato di avere un rischio cumulativo del 40 e del 18%, rispettivamente, di sviluppare il cancro ovarico entro i 70 anni di età. Lo studio prospettico epidemiologico nel Regno Unito (EMBRACE) nel 2013, ha mostrato che i portatori di mutazioni patogene in BRCA1 e BRCA2 hanno un rischio cumulativo del 59 e 17%, rispettivamente, di sviluppare il cancro ovarico entro i 70 anni di età.

In studi di popolazioni non selezionate, le mutazioni in BRCA sono più frequentemente associate a carcinoma sieroso dell’ovaio di alto grado (17%) e, in misura minore, a carcinoma sieroso di basso grado. Sulla base di questa evidenza e in linea con le linee guida più recenti, si raccomanda di prendere in considerazione per il test genetico di BRCA le pazienti con carcinoma ovarico epiteliale invasivo (esclusi borderline e mucinoso), compresi i tumori delle tube di Falloppio e peritoneali, indipendentemente dall’età.
I portatori delle mutazioni BRCA1 e BRCA2 hanno un fenotipo molto simile. Quelli con mutazioni BRCA2 tendono ad essere diagnosticati con cancro ovarico a un’età leggermente superiore rispetto ai portatori di mutazioni patogene in  BRCA1 (55-58 anni e 49-53 anni, rispettivamente).

Attualmente, numerosi studi hanno riportato l’associazione tra le mutazioni in BRCA e la mortalità per il cancro ovarico, ma i risultati sono contrastanti. Alcuni ricercatori hanno scoperto che i pazienti con cancro ovarico con mutazioni BRCA hanno esiti più favorevoli, mentre altri hanno riportato risultati inconcludenti. In uno studio recente, che includeva 386 pazienti con carcinoma ovarico epiteliale associato a BRCA1/2 diagnosticati tra il 1980 e il 2015, sono stati confrontati, tra pazienti con carcinoma ovarico epiteliale con e senza precedente cancro al seno, i parametri come la sopravvivenza in assenza di progressione, l’intervallo in assenza di progressione, la sopravvivenza globale e la sopravvivenza specifica al cancro ovarico. I risultati suggeriscono che le pazienti con carcinoma ovarico epiteliale associato a BRCA1/2 con un precedente carcinoma mammario hanno un outcome peggiore rispetto alle pazienti senza carcinoma mammario, specialmente se trattate con chemioterapia adiuvante.

Cancro pancreatico

Il cancro al pancreas è una malattia altamente letale e la sua mortalità è quasi uguale alla sua incidenza. Sebbene negli ultimi anni siano stati compiuti progressi nella gestione del cancro del pancreas, il tasso di sopravvivenza a 5 anni è ancora inferiore al 6%.
Il cancro al pancreas è la quarta causa di morte per cancro negli Stati Uniti e porta a circa 227.000 decessi all’anno in tutto il mondo. La maggior parte dei tumori del pancreas è sporadica con un’età media alla diagnosi di 72 anni. Il rapporto maschi/femmine è di 1,3: 1. È stato stimato che circa il 7-10% dei pazienti ha uno o più parenti stretti con cancro del pancreas e vengono quindi classificati come affetti da cancro del pancreas familiare. In questo caso, i parenti corrono un rischio maggiore di sviluppare il cancro al pancreas rispetto alla popolazione generale e il rischio aumenta con un numero crescente di parenti affetti e con la giovane età alla diagnosi.
Si dice che il cancro al pancreas sia il terzo tumore più comune associato alle mutazioni BRCA. Le stime della prevalenza della mutazione dei geni BRCA nel carcinoma pancreatico sporadico variano dal 5,5 al 21,6% e dal 4,9 al 26% nel carcinoma pancreatico familiare.

Recentemente, il Cancer Genome Atlas Research Network (TCGA) ha riportato il sequenziamento dell’intero esoma di una serie di 333 tumori pancreatici localizzati. Sette sottogruppi sono stati definiti sulla base di alcune fusioni geniche che coinvolgono la famiglia dei fattori di trascrizione ERG/ETS (ERG,ETV1/4 e FLI1) o mutazioni ricorrenti in geni specifici (SPOP, FOXA1 e IDH1); questi sottogruppi differiscono per quanto riguarda l’attività di signaling del recettore degli androgeni (AR), la metilazione del DNA e l’espressione dei microRNA.
L’eterogeneità tumorale tra i pazienti rappresenta una sfida per la stratificazione genomica del CP in clinica. Diversi studi hanno osservato un grado complessivo più elevato di eterogeneità nei tumori primari al pancreas rispetto alla malattia avanzata. È probabile che ciò sia correlato a: (1) colli di bottiglia nel processo metastatico che limitano la diffusione e la crescita metastatica; (2) la capacità delle cellule tumorali metastatiche di seminare altre metastasi e persino di riseminare il tumore primario; (3) la selezione di cloni resistenti guidati dalle esposizioni al trattamento.
In un ampio studio internazionale, sono state coinvolte 5.799 famiglie con uno o più casi di cancro al seno testati per mutazioni in BRCA1 e/o BRCA2, al fine di stimare il rischio di cancro al pancreas nelle famiglie di cancro al seno ad alto rischio in base allo stato di mutazione BRCA. I loro risultati hanno confermato l’aumento del rischio, con una stima del rischio di cancro al pancreas 4,11 volte maggiore nei portatori di mutazioni patogene in BRCA1.

Cancro alla prostata

Il cancro alla prostata è oggi una delle malattie oncologiche più gravi negli uomini con un’incidenza superiore a quella di tutti gli altri tumori solidi. È il secondo tumore più comune negli uomini in tutto il mondo, con circa 900.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno, sebbene vi sia una variazione sostanziale nell’incidenza della malattia tra i paesi.
I tumori della prostata possono essere suddivisi per scopi pratici in tre gruppi: ereditario, familiare e sporadico. Più dell’85% di tutti i tumori alla prostata sono sporadici e solo il 10-15% di questi tumori è determinato geneticamente.
Le meta-analisi di 33 studi epidemiologici che valutano il rischio familiare di cancro alla prostata hanno dimostrato che il rischio relativo di cancro alla prostata in un uomo con un fratello o un padre con cancro alla prostata è rispettivamente di 3,4 e 2,2. Questo rischio è maggiore se ci sono più uomini affetti nella prima linea di parentela che nella seconda. Non solo una storia familiare di cancro alla prostata, ma anche di cancro al seno/alle ovaie aumenta il rischio per gli uomini di una determinata famiglia. In tal caso il rischio relativo è 1,7.
Per i portatori di mutazioni in BRCA1, il Breast Cancer Linkage Consortium ha riportato un aumento del rischio di cancro alla prostata negli uomini di età <65 anni di 1,82, ma non è stato osservato alcun aumento del rischio per gli uomini di età ≥65 anni.
Per i portatori di mutazioni in BRCA2, la stessa organizzazione ha stimato il rischio relativo di sviluppare il cancro alla prostata a 4,65, che sale a 7,33 per gli uomini di età <65 anni. Due recenti studi di grandi dimensioni hanno riportato un aumento di 3,5 volte e 8,6 volte del rischio di cancro alla prostata per i portatori di mutazioni in BRCA1 e BRCA2 entro i 65 anni.

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