Test Genetico Tumori
BRCA1, BRCA2 e i loro prodotti
Sia BRCA1 che BRCA2 sono coinvolti nel mantenimento della stabilità del genoma, poiché sono cruciali per il processo di riparazione del DNA mediante ricombinazione omologa (HRR), che è considerata una forma conservativa di riparazione del DNA, ampiamente coinvolta nella riparazione delle lesioni del DNA che bloccano le forcelle di replicazione del DNA e/o causano rotture del doppio filamento del DNA.
Sebbene ci siano molte forme apparentemente distinte di HRR negli eucarioti, la forma canonica richiede che BRCA2 si leghi direttamente alla DNA ricombinasi RAD51 e quindi la localizzi al DNA danneggiato. In assenza di BRCA2 funzionale, la HRR è ridotta. Sebbene la localizzazione di RAD51 sia compromessa anche nelle cellule mutanti in BRCA1, il ruolo di BRCA1 nelle risposte al danno del DNA sembra essere più ampio, con BRCA1 che controlla i processi di trasduzione del segnale coinvolti nell’HRR, oltre che determinare se le rotture del doppio filamento del DNA vengono resecate prima della formazione delle nucleoproteine RAD51.
BRCA1 si trova sul cromosoma 17, regione cromosomica 17q21.31. Contiene 23 esoni nella sua isoforma più frequente (sequenza di riferimento dell’mRNA in RefSeqProject: NM_007294.3) e codifica una proteina di 1863 aminoacidi (sequenza di riferimento della proteina in RefSeqProject: NP_009225.1). La proteina codificata si combina con altri oncosoppressori, sensori di danno del DNA e trasduttori del segnale per formare un grande complesso proteico multi-subunità noto come complesso di sorveglianza del genoma associato a BRCA1 (BASC).
La proteina ha quattro domini principali: il dominio zinc-finger RING, due domini BRCT e il dominio della serina. Nella porzione N-terminale della proteina è presente il dominio zinc finger RING che interagisce con un il dominio RING di un’altra proteina chiamata BARD1. Il complesso BRCA1/BARD1 ha anche l’attività della ligasi E3 che è responsabile dell’ubiquitinazione. Nella porzione C-terminale, ci sono 2 ripetizioni BRCT che si ritiene attivino la trascrizione dei geni reporter. Inoltre, si pensa che le 2 ripetizioni BRCT non solo si leghino ai fosfo-peptidi che partecipano alla riparazione del DNA e ai punti di controllo del ciclo cellulare, ma interagiscano anche con altre proteine come BACH1, CtIP, RAP80 e CCDC98.
BRCA2 si trova sul cromosoma 13, regione cromosomica 13q13.1. Contiene 27 esoni (sequenza di riferimento dell’mRNA in RefSeqProject: NM_000059.3) e codifica una proteina di 3418 aminoacidi (sequenza di riferimento della proteina in RefSeqProject: NP_000050.2).
Ci sono otto copie di una ripetizione di 30-80 aminoacidi in una parte della proteina che è codificata dall’esone insolitamente lungo 11. Questo motivo di ripetizioni è presente nel terzo centrale della proteina ed è la caratteristica più evidente della proteina BRCA2. È definito come dominio BRC. Questo dominio BRC funge da sito di legame per Rad51. Un’altra posizione sulla proteina BRCA2 che funge da sito di legame per Rad51 è la regione terminale carbossilica di BRCA2 chiamata TR2. Si ritiene che questa sezione della proteina svolga un ruolo significativo nella riparazione della ricombinazione.
Poiché l’allele wild-type di BRCA viene perso durante la tumorigenesi, sono stati considerati classici geni oncosoppressori.
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