Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:
Sintesi
Le amiloidosi sono un gruppo di patologie rare dovute al deposito in sede extra-cellulare di fibrille insolubili costitute da proteine mal ripiegate, che nell’insieme prendono il nome di “amiloide”. Questi depositi danneggiano i tessuti e interferiscono con la loro normale funzione. Ad oggi sono noti più di trenta tipi di amiloidosi, ognuna causata da un diverso tipo di proteina. L’amiloidosi si distingue in “localizzata”, quando colpisce un singolo organo e “sistemica”, quando invece sono coinvolti più organi e tessuti. La maggior parte delle amiloidosi sono sistemiche e colpiscono prevalentemente organi come il cuore, il fegato, la milza, il sistema nervoso centrale e i reni. Le amiloidosi sono malattie croniche e progressive, la cui gravità e manifestazione clinica dipendono da quali organi vengono colpiti e in che misura. Alcune forme di amiloidosi sono genetiche e possono essere trasmesse alla prole; in altri casi l’amiloidosi può avere un’origine secondaria ad altre patologie come infezioni, malattie infiammatorie e neoplasie. La diagnosi viene confermata mediante biopsia e microscopia dell’organo colpito. Per alcune forme di amiloidosi esistono dei trattamenti specifici, che dipendono dall’origine della patologia.
Descrizione clinica dettagliata
Tra le forme più comuni di amiloidosi troviamo:
- Amiloidosi da catene leggere (AL, nota anche come amiloidosi primaria): questa è la forma più comune di amiloidosi e non è di origine genetica, ma deriva da un’anomalia delle plasmacellule, cellule che nel midollo osseo hanno il compito di produrre gli anticorpi. Infatti, l’amiloidosi da catene leggere è causata da una produzione eccessiva e incontrollata di catene leggere delle immunoglobuline, che tendono ad aggregarsi e depositarsi. Spesso questa forma di amiloidosi si riscontra in pazienti affetti da mieloma multiplo. I principali organi colpiti da questa condizione sono i reni (insufficienza renale), il cuore (cardiomiopatia), in alcuni casi il sistema nervoso centrale (sotto forma di polineuropatia), il fegato e la milza.
- Amiloidosi secondaria (AA, nota anche come amiloidosi reattiva): così come la forma precedente, l’amiloidosi secondaria non è di origine genetica e si sviluppa come effetto secondario di una condizione infiammatoria persistente (come l’artrite reumatoide, il morbo di Chron o la febbre mediterranea familiare), di una condizione neoplastica o di un’infezione. In questo caso, la proteina che forma le fibrille di amiloide si chiama “siero amiloide AA, SAA” e viene prodotta dal fegato in risposta alle citochine pro-infiammatorie. Le due principali manifestazioni cliniche di questa forma di amiloidosi sono proteinuria e/o epatosplenomegalia. Altri organi colpiti sono i linfonodi e le ghiandole surrenali.
- Amiloidosi sistemica senile: è una forma di amiloidosi non genetica, che deriva da depositi della forma wild-type della transtiretina soprattutto a livello cardiaco. Le cause che portano alla formazione dei depositi non sono note e generalmente colpisce gli uomini sopra i 70 anni.
- Amiloidosi ereditarie o familiari: questo tipo di amiloidosi è dovuto a mutazioni genetiche in geni che codificano per alcune proteine che, mutate, acquisiscono la capacità di aggregarsi e formare fibrille di amiloide. Essendo di origine genetica, possono anche essere trasmesse alla prole. Spesso queste forme colpiscono principalmente i reni, il cuore e il sistema nervoso centrale sottoforma di polineuropatia. Una delle più comuni amiloidosi ereditarie in Italia è l’amiloidosi da transtiretina, dovuta a mutazioni nel gene TTR. Questa amiloidosi è caratterizzata clinicamente da neuropatia periferica sensitiva e/o motoria progressiva, cardiomiopatia, nefropatia, sindrome del tunnel carpale e depositi vitreali.
Prevalenza
L’amiloidosi è una malattia rara, ma ad oggi non sono disponibili dati precisi sulla prevalenza dell’amiloidosi sistemica. Ad esempio, secondo alcune stime, la prevalenza dell’amiloidosi sistemica in UK è di circa 1 su 20 milioni. Per quanto riguarda la forma familiare da TTR, si stima che abbia una prevalenza di circa 1/100.000 nella popolazione caucasica degli Stati Uniti, mentre sia più comune (fino al 4%) negli Africani Americani. Infine, vi sono alcune regioni geografiche come il Portogallo, la Svezia, il Giappone, la Germania e la Finlandia in cui questa condizione è più frequente a causa della presenza di foci endemici.
Genetica molecolare
Come abbiamo discusso precedentemente, solo alcune forme di amiloidosi sono di origine genetica.
Mutazioni nei geni APOA1, B2M, FGA e LYZ causano amiloidosi viscerale familiare non-neuropatica (B2M è stato riportato in una solo famiglia). La trasmissione è autosomica dominante.
Mutazioni nei geni GPNMB, IL31RA, OSRM causano una forma di amiloidosi che si localizza prevalentemente a livello cutaneo. GPNMB segue una trasmissione autosomica recessiva, mentre IL31RA e OSRM autosomica dominante. Nel caso di IL31RA è stato riportato un solo paziente.
Mutazioni in GSN causano l’amiloidosi di tipo finlandese, che segue una trasmissione di tipo autosomico dominante.
Mutazioni in CST3, ITM2B, PRNP e APP causano l’angiopatia amiloide cerebrale e seguono tutti una trasmissione autosomica dominante.
Infine, mutazioni eterozigoti in TTR causano l’amiloidosi familiare da transtiretina, che ha una trasmissione autosomica dominante. Ad oggi sono note più di 130 mutazioni in TTR associate a questa patologia. La maggior parte delle mutazioni cadono negli esoni 2,3 e 4 del gene e finora non sono state riportate grandi delezioni/duplicazioni. Tra le mutazioni più comuni troviamo la c.148G>A (p.Val50Met) che è particolarmente frequente in pazienti portoghesi, svedesi e giapponesi e la p.Val142Ile, presente in circa il 5% della popolazione in alcune aree dell’Africa Occidentale. Da notare che la variante p.Thr139Met ha invece un effetto protettivo nei pazienti eterozigoti composti con un’altra mutazione patogena.
Trattamento
Esistono dei trattamenti per le varie forme di amiloidosi, che si distinguono in base alla patologia di origine e agli organi colpiti. Oltre ai trattamenti specifici, spesso vengono affiancati trattamenti di supporto per limitare i danni dei tessuti già danneggiati.
Per quanto riguarda l’amiloidosi AL, vengono utilizzati per il trattamento molti farmaci impiegati contro il mieloma multiplo (come i chemioterapici), con lo scopo di eliminare le plasmacellule “impazzite”. Anche il trapianto di cellule staminali ematopoietiche può essere utilizzato in questo caso.
Il trattamento per l’amiloidosi da transtiretina richiede un intervento multidisciplinare, che da un lato impedisca il deposito ulteriore di amiloide e dall’altro curi i sintomi derivanti dai danni già presenti. Negli ultimi anni sono state sviluppate diverse terapie per trattare soprattutto le fasi iniziali della patologia. Tra queste troviamo:
- Il trapianto di fegato ortotopico, che si basa sul fatto che il fegato è il principale produttore della transtiretina. Tuttavia, dagli studi condotti negli ultimi 30 anni sembra che questo trattamento sia efficace verso la neuropatia, ma non sia in grado di bloccare il deposito di amiloide a livello cardiaco.
- Stabilizzatori del tetramero wild-type. La transtiretina ha una struttura tetramerica, è cioè costituita nella forma nativa da 4 subunità, e la dissociazione di questo tetramero è necessaria per permettere il deposito sotto forma di amiloide. Gli stabilizzatori del tetramero, come Tafamidis e Diflunisal, stabilizzano questa struttura e ne impediscono la disgregazione e di conseguenza l’accumulo.
- Terapia di silenziamento genico: si tratta di terapie di ultima generazione che mirano a ridurre la quantità di proteina mutata attraverso l’utilizzo di oligonucleotidi antisenso. Ad oggi, il Patisiran è stato approvato in Europa per il trattamento dei pazienti con polineuropatia di stadio 1 o 2.
Il trattamento nell’amiloidosi AA consiste nella cura della patologia primaria, con farmaci antinfiammatori, immunosoppressori o chemioterapici a seconda della sua origine.
Iter diagnostico raccomandato
Il passo più importante nella diagnosi dell’amiloidosi è la distinzione tra le varie forme, a cui seguono trattamenti specifici. Qualora vi sia il sospetto di una forma ereditaria, è sempre consigliata la conferma attraverso l’analisi di un pannello di geni Next Generation Sequencing che includa tutti i geni associati a questa patologia. Breda Genetics offre l’analisi dei geni per le amiloidosi ereditarie tramite pannelli multi-gene basati sul sequenziamento di esoma (EXOME 60MB) o genoma completo (WHOLE GENOME).
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:
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