Possiamo vedere qualcosa prima che si verifichi?
Il vostro bambino sembra sano.
La gravidanza è trascorsa senza problemi, o forse è stata accompagnata solo da qualche piccola preoccupazione. Lo screening neonatale di routine — il noto test del tallone — è stato eseguito, o verrà eseguito, e non vi è alcun motivo specifico per sospettare una malattia genetica.
Ma alcune malattie genetiche sono presenti prima che compaiano i loro sintomi.
In sintesi, sempre più genitori iniziano a porsi una domanda molto semplice: “Abbiamo appena avuto un bambino sano: possiamo sottoporlo a uno screening per malattie o sindromi genetiche che potrebbero manifestarsi durante l’infanzia?”
Alcune malattie diventano evidenti nei primi mesi di vita. Altre si manifestano durante l’infanzia o l’adolescenza.
Il sequenziamento dell’intero esoma (whole exome sequencing) consente di analizzare simultaneamente migliaia di geni, anche quando non vi è una specifica malattia da ricercare.
Sempre più genitori iniziano a chiedersi se sia possibile sottoporre il proprio neonato sano a uno screening per malattie genetiche che potrebbero manifestarsi durante l’infanzia. Non cercano necessariamente una previsione generale di tutto ciò che potrebbe accadere nel corso della vita. Vogliono semplicemente sapere se una condizione genetica rilevante per la salute del proprio bambino possa essere già presente — e se scoprirla prima possa fare la differenza.
Dalla diagnosi tardiva alla scoperta precoce.
→ Se questa situazione vi è familiare, il percorso diagnostico può iniziare da qui.
Un neonato sano può avere una malattia genetica?
La risposta è molto semplice: sì.
Alcune malattie genetiche pediatriche si manifestano alla nascita o durante i primi giorni di vita. Molte altre, tuttavia, esordiscono nei primi mesi o anni di vita. Ancora più significativo è il fatto che alcune possano emergere dopo un periodo apparentemente normale di crescita e sviluppo, determinando talvolta un arresto dello sviluppo o una regressione, con conseguenze importanti per il bambino e per l’intera famiglia.
Altre malattie genetiche diventano evidenti solo durante l’infanzia più avanzata o l’adolescenza, lasciando un periodo ancora più lungo apparentemente libero da malattia. Sebbene queste condizioni possano interferire meno con lo sviluppo precoce rispetto alle malattie che insorgono nei primi anni di vita, le loro conseguenze cliniche possono essere altrettanto gravi.
Esistono infine situazioni di confine. Alcune varianti genetiche patogenetiche sono prevalentemente associate a malattie a esordio nell’età adulta e pertanto, normalmente, non verrebbero ricercate attivamente in un neonato. Tuttavia, il confine non è sempre assoluto: alcune condizioni possono eccezionalmente manifestarsi prima dell’età adulta, mentre altre possono diventare clinicamente rilevanti nella prima età adulta, quando un giovane può essere ancora strettamente supportato dalla propria famiglia.
Questo pone una questione importante nello screening genomico esteso: dove dovrebbe terminare lo screening pediatrico e dove dovrebbe iniziare la tutela della salute futura dell’adulto?
Malattie genetiche che possono manifestarsi durante l’infanzia o l’adolescenza
Le malattie e le sindromi genetiche che possono insorgere nel periodo perinatale — nei primi giorni o nelle prime settimane dopo la nascita —, durante l’infanzia o più tardi nell’adolescenza possono differire notevolmente per gravità, espressione clinica all’interno della stessa famiglia e, naturalmente, penetranza. Si tratta di concetti genetici specifici, ma particolarmente importanti quando si considerano malattie pediatriche che non si sono ancora manifestate.
La gravità può variare enormemente: da condizioni metaboliche che possono essere trattate efficacemente con interventi dietetici o terapie specifiche, fino a gravi regressioni dello sviluppo, perdita isolata dell’udito o della vista di grado variabile e molte altre manifestazioni cliniche.
La variabilità clinica intrafamiliare spiega alcuni casi in cui un bambino sviluppa improvvisamente o progressivamente una malattia presente anche in uno dei genitori, ma in forma molto più lieve e meno riconoscibile. Questo può accadere, per esempio, in alcuni disturbi del neurosviluppo: un genitore può aver presentato durante l’infanzia soltanto difficoltà di apprendimento o del linguaggio, mentre il figlio manifesta difficoltà simili accompagnate da una compromissione cognitiva molto più significativa.
La condizione genetica può essere la stessa. La sua espressione clinica può non esserlo.
La penetranza incompleta descrive una situazione correlata ma differente: una variante genetica responsabile di malattia può essere presente in un genitore completamente asintomatico ed essere comunque trasmessa a un figlio che sviluppa la patologia associata.
La variabilità clinica e la penetranza incompleta sono particolarmente rilevanti in molte malattie autosomiche dominanti, nelle quali una variante patogenetica può essere trasmessa al figlio da un genitore affetto o apparentemente sano. In questi casi, ogni gravidanza può comportare una probabilità del 50% di trasmettere la variante.
Questo dimostra anche il perché uno screening genomico più ampio possa fornire informazioni di un pannello genico neonatale ristretto, che da solo non è in grado di offrire. Il sequenziamento dell’intero esoma o dell’intero genoma consente di analizzare uno spettro molto più ampio di geni associati a malattie a esordio pediatrico, anziché limitare l’analisi a una selezione predefinita.
L’identificazione di una variante clinicamente rilevante in un neonato può talvolta fornire informazioni non solo per il bambino, ma anche per i genitori e per le future gravidanze.
La scelta di questo tipo di screening può quindi riflettere un approccio particolarmente lungimirante alla salute del bambino. Alcuni genitori possono inizialmente chiedersi se indagare così in profondità in un neonato apparentemente sano significhi cercare troppo, troppo presto. Tuttavia, quando l’analisi è deliberatamente focalizzata su condizioni rilevanti per la salute pediatrica, la scelta può riflettere un principio semplice: se un’informazione clinicamente significativa può essere identificata prima che la malattia si manifesti, saperlo prima può offrire opportunità che scoprirlo più tardi non può offrire.
Allo stesso tempo, guardare prima non significa necessariamente cercare tutto. Lo scopo dello screening genomico pediatrico non è prevedere ogni possibile condizione genetica che potrebbe interessare una persona nel corso della vita, ma definire un ambito di analisi clinicamente appropriato per il bambino.
È anche per questo motivo che, in Breda Genetics, consideriamo lo screening genomico post-natale come una specifica applicazione dello stesso sequenziamento dell’esoma o del genoma utilizzato nella diagnostica genetica pediatrica, piuttosto che come un’applicazione puramente predittiva o proattiva dei test genomici. La tecnologia può essere la stessa; ciò che cambia è quando cerchiamo, cosa cerchiamo e ciò che consideriamo clinicamente rilevante per il bambino.
Nel complesso, praticamente ogni organo e apparato può essere interessato da malattie genetiche a esordio pediatrico:
- Disturbi metabolici e mitocondriali
- Disturbi neurologici e del neurosviluppo
- Disturbi epilettici
- Malattie neuromuscolari
- Malattie cardiache ereditarie e aritmie
- Immunodeficienze primitive
- Malattie renali e delle vie urinarie
- Forme ereditarie di perdita dell’udito e malattie oculari
- Malattie endocrine
- Malattie ematologiche
- Connective tissue and skeletal disorders
Stessa tecnologia. Tempi diversi. Finalità cliniche diverse.
Il sequenziamento dell'esoma e del genoma può utilizzare le stesse tecnologie genomiche, ma il loro significato clinico cambia a seconda di quando e perché vengono eseguiti.
(EXOME PLUS) I sintomi sono già presenti
Il test genomico viene utilizzato per indagare una condizione clinica già presente e ricercarne la causa molecolare.
(EXOME PLUS POST-NATAL) Il bambino appare sano
Le condizioni genetiche a esordio pediatrico vengono indagate precocemente, prima che le loro manifestazioni cliniche diventino evidenti.
(EXOME/GENOME PRO) La salute futura viene esplorata più ampiamente
L'analisi considera rischi genetici che possono diventare rilevanti nel corso di una parte molto più ampia della vita della persona.
Perché alcune malattie genetiche non sono visibili alla nascita?
Una malattia genetica non inizia necessariamente quando compaiono i suoi primi sintomi.
Le varianti genetiche responsabili di una malattia sono già presenti alla nascita e possono influenzare la funzione delle proteine e i relativi processi cellulario metabolici molto prima che le loro conseguenze cliniche diventino evidenti.
Questo intervallo tra la presenza della causa genetica e la comparsa dei sintomi fa parte della storia naturale della malattia.
Ci sono diverse ragioni per cui questo può accadere.
Alcune malattie genetiche diventano evidenti solo quando un particolare organo o sistema biologico raggiunge una determinata fase dello sviluppo. In alcune malattie neurologiche e neuromuscolari, per esempio, lo sviluppo iniziale può apparire normale prima che diventino evidenti un ritardo dello sviluppo, una debolezza progressiva, la perdita di capacità precedentemente acquisite o una regressione.
Altre malattie derivano dal progressivo accumulo di alterazioni cellulari, biochimiche o metaboliche. Per un certo periodo, l’organismo può compensare efficacemente. I sintomi emergono solo quando questa compensazione non è più sufficiente e viene raggiunta una soglia clinica.
In alcune condizioni, la prima manifestazione può invece essere innescata da uno stress fisiologico. Un bambino con una malattia metabolica sottostante può apparire completamente sano fino a quando il digiuno, la febbre, un’infezione o un altro periodo di aumentata richiesta metabolica non rivelano una vulnerabilità biochimica fino a quel momento silente.
Lo stesso principio si applica ad altri organi e apparati. Alcune malattie cardiache ereditarie possono rimanere clinicamente silenti fino alla comparsa di un’aritmia o di un’altra manifestazione cardiaca. Alcune forme genetiche di deficit uditivo o visivo possono diventare evidenti solo quando la funzione sensoriale inizia a deteriorarsi. Alcuni disturbi del sistema immunitario possono diventare riconoscibili solo dopo la comparsa di infezioni ricorrenti o insolitamente gravi.
Questo comporta un limite fondamentale quando si valuta un neonato esclusivamente sulla base del suo fenotipo attuale:
l’assenza di sintomi alla nascita non significa necessariamente assenza di una malattia genetica.
Lo screening neonatale convenzionale è stato infatti sviluppato proprio sulla base di questo principio: identificare determinate malattie prima della comparsa dei sintomi, quando un trattamento precoce o una sorveglianza clinica possono modificare sostanzialmente l’esito per il bambino.
Tuttavia, mentre lo screening neonatale convenzionale è intenzionalmente rivolto a un gruppo limitato di condizioni, il sequenziamento personalizzato dell’intero esoma (whole exome sequencing) in epoca post-natale (il nostro EXOME PLUS POST-NATAL) può indagare, tenendo conto anche della storia familiare, uno spettro molto più ampio di malattie genetiche che possono manifestarsi durante l’infanzia o l’adolescenza.
Che cosa rileva lo screening neonatale di routine?
Lo screening neonatale di routine è uno degli esempi di maggior successo della medicina preventiva: ricerca una malattia prima che il neonato sviluppi i sintomi, proprio perché l’identificazione precoce di determinate condizioni può modificarne sostanzialmente il decorso clinico.
In Italia, come in molti altri Paesi, i neonati vengono sottoposti nei primi giorni di vita a un prelievo di sangue mediante il test del tallone. Lo Screening Neonatale Esteso (SNE)italiano ricerca attualmente circa 40 malattie metaboliche ereditarie, mentre il programma nazionale di screening neonatale comprende anche lo screening precoce della sordità congenita e della cataratta congenita. Il programma di screening si è progressivamente ampliato e la legislazione italiana ne ha previsto l’estensione anche alle malattie neuromuscolari genetiche, alle immunodeficienze congenite gravi e alle malattie da accumulo lisosomiale.
Il principio alla base dello screening neonatale è estremamente importante: non aspettare la comparsa dei sintomi quando identificare prima una malattia può fare la differenza.
Tuttavia, lo screening neonatale di routine non è mai stato concepito per indagare tutte le malattie genetiche che possono interessare un bambino.
La sua forza deriva proprio dal fatto di essere altamente mirato. Le condizioni vengono selezionate secondo specifici criteri di screening, tra cui la loro storia naturale, la disponibilità di un metodo di screening affidabile e, soprattutto, la possibilità che una diagnosi e un intervento precoci possano migliorare l’esito clinico del bambino.
Questo significa anche che un risultato normale dello screening neonatale non indica che il bambino sia privo di malattie genetiche. Significa che il neonato non è risultato positivo allespecifiche condizioni incluse in quel programma di screening.
Migliaia di geni sono associati a malattie che possono manifestarsi durante l’infanzia o l’adolescenza, coinvolgendo il sistema nervoso, i muscoli, il cuore, il sistema immunitario, i reni, l’udito, la vista e molti altri organi e processi biologici. La maggior parte di queste condizioni non rientra nello screening neonatale di routine.
Il sequenziamento dell’intero esoma post-natale pone una domanda più ampia.
Anziché analizzare soltanto un gruppo predefinito di malattie incluse in un programma di screening della popolazione, consente di esaminare simultaneamente migliaia di geni e di personalizzare clinicamente l’analisi in base al neonato, alla sua storia familiare e al tipo di condizioni a esordio pediatrico che si ritiene appropriato indagare.
I due approcci non devono quindi essere considerati alternativi.
Lo screening neonatale di routine identifica condizioni selezionate per le quali la diagnosi precoce a livello di popolazione ha dimostrato un valore clinico. Lo screening genomico post-natale può estendere l’indagine oltre queste condizioni predefinite.
I test genetici possono andare oltre lo screening neonatale di routine?
Sì. Oggi i test genomici consentono di indagare uno spettro di condizioni genetiche molto più ampio rispetto a quelle incluse nello screening neonatale di routine.
Il sequenziamento dell’intero esoma (WES) analizza simultaneamente le regioni codificanti per proteine di migliaia di geni. Il sequenziamento dell’intero genoma (WGS) estende l’analisi oltre l’esoma, consentendo potenzialmente di identificare ulteriori tipi di variazioni genetiche nell’intero genoma.
Tuttavia, nel caso di un neonato apparentemente sano, la possibilità di ampliare l’indagine non significa che ogni reperto genetico potenzialmente identificabile debba necessariamente essere ricercato o riportato.
La questione fondamentale non è semplicemente quante informazioni genetiche possano essere generate, ma quali informazioni siano clinicamente appropriate e potenzialmente utili per quel bambino.
Per questo motivo, lo screening genomico post-natale dovrebbe essere personalizzato dal punto di vista clinico. L’analisi può concentrarsi principalmente sulle condizioni genetiche a esordio pediatrico, tenendo conto anche della storia familiare del neonato, dell’andamento della gravidanza e di ogni informazione clinica rilevante. L’ambito dell’analisi e la gestione dei reperti predittivi di condizioni che insorgono prevalentemente in età adulta dovrebbero essere discussi prima dell’esecuzione del test.
Un approccio genomico più ampio può inoltre identificare una condizione genetica prima della comparsa delle prime manifestazioni cliniche, consentendo potenzialmente una sorveglianza più precoce, una valutazione specialistica, misure preventive o un trattamento, quando disponibili. In altri casi, una diagnosi molecolare precoce può semplicemente fornire alla famiglia e ai medici del bambino informazioni che potrebbero diventare importanti qualora i sintomi emergessero successivamente.
A Breda Genetics, questo è il razionale alla base di EXOME PLUS POST-NATAL: una specifica applicazione del nostro whole exome sequencingper neonati apparentemente sani, progettata per indagare un ampio spettro di condizioni genetiche rilevanti per la salute pediatrica.
EXOME PLUS POST-NATAL non è destinato a sostituire lo screening neonatale di routine e non è concepito per prevedere tutto ciò che potrebbe accadere nel corso della vita di una persona.
È un modo per guardare più lontano — mantenendo al centro dell’analisi gli interessi clinici presenti e futuri del bambino.
EXOME PLUS POST-NATAL: uno screening neonatale più approfondito.
Dalla diagnosi tardiva alla scoperta precoce.
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