“E tratti autistici”, “con alcuni comportamenti di tipo autistico”, “alcune fissazioni particolari su certi interessi”, “linguaggio autistico”.
Queste sono espressioni che sentiamo frequentemente dai genitori durante la consulenza genetica quando questi descrivono le caratteristiche cliniche del loro bambino, solitamente esaminato a causa di ritardo cognitivo o di ritardo dello sviluppo, da lieve a profondo.
A volte sono presenti caratteristiche aggiuntive: tratti dismorfici minori, come rime palpebrali rivolte verso il basso, o anomalie congenite più pronunciate. A volte ci sono manifestazioni neurologiche o altri reperti clinici apparentemente non correlati.
Nella nostra esperienza clinica, l’associazione di ritardo dello sviluppo con tratti autistici e altri segni clinici è sorprendentemente frequente.
Di conseguenza, una consulenza genetica per un bambino affetto da ritardo dello sviluppo con tratti autistici necessita un fine inquadramento dei sintomi riferiti — a volte già inquadrati nell’ambito degli Autism Spectrum Disorders (ASD) — e la discussione precisa di argomenti sensibili che vanno dal trattamento, alla prognosi e il rischio riproduttivo specifico di coppia.
I tratti autistici possono far parte del fenotipo comportamentale di una condizione del neurosviluppo molto più ampia — e, in alcuni bambini, possono rappresentare uno dei diversi indizi che puntano verso una diagnosi genetica sottostante.
→ Se questa situazione ti sembra familiare, inizia il percorso diagnostico qui.
Indizi Clinici
TAPPE RITARDATE
Ritardo del linguaggio, delle capacità motorie o cognitive rispetto alle tappe attese.
TRATTI AUTISTICI
Interessi ristretti, comportamenti ripetitivi o modalità atipiche di comunicazione sociale.
SEGNI ASSOCIATI
Disabilità intellettiva, ipotonia, crisi epilettiche, dismorfismi o anomalie congenite.
INDIZIO GENETICO
Quando queste caratteristiche si presentano insieme, aumenta la probabilità della causa genetica.
Comprendere il ritardo dello sviluppo e i disturbi del neurosviluppo
Il ritardo dello sviluppo (in inglese Developmental Dealy -DD) è un termine generale che descrive un ritardo nell’acquisizione delle tappe dello sviluppo oltre le soglie temporali previste. Può coinvolgere lo sviluppo motorio, le funzioni sensoriali, lo sviluppo cognitivo, il linguaggio o molteplici domini dello sviluppo.
I disturbi del neurosviluppo (NeuroDevelopmental Delay – NDD) sono un gruppo più ampio di condizioni che influenzano lo sviluppo e il funzionamento del sistema nervoso. Includono la ritardo cognitivo (Intellectual Disability – ID), il disturbo dello spettro autistico (ASD), il disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) e altre condizioni.
Pertanto, mentre l’ASD è un disturbo del neurosviluppo, non implica necessariamente un ritardo dello sviluppo più ampio. Un bambino con ASD, ad esempio, potrebbe non avere ritardo dello sviluppo motorio o disabilità intellettiva.
Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è una descrizione clinica, non una diagnosi eziologica. Ciò significa che un bambino può soddisfare i criteri diagnostici per l’ASD indipendentemente dalla causa sottostante — cioè sia che la condizione sia l’effetto di una complessa interazione multifattoriale sia che i tratti autistici facciano parte di un disturbo genetico identificabile.
Allo stesso tempo, il concetto stesso di autismo è cambiato considerevolmente. La ricerca si è progressivamente allontanata dall’idea di una singola forma ben definita di “autismo puro” verso il riconoscimento che la complessità e la comorbilità sono la norma. Piuttosto che trattarsi di una condizione omogenea con un’unica spiegazione biologica, l’ASD comprende presentazioni cliniche molto varie — con diverse cause biologiche sottostanti.
Volendo rendere il discorso e le differenze ancora più chiare, è bene specificare che DD e NDD sono termini costruiti secondo due logiche diverse.
Il ritardo dello sviluppo (DD) descrive un fenotipo — una situazione clinica. Indica che l’acquisizione delle tappe dello sviluppo previste è ritardata in uno o più domini, tra cui le abilità motorie grossolane o fini, il linguaggio, la cognizione e lo sviluppo sociale. Come tale, il ritardo dello sviluppo può ovviamente coinvolgere le funzioni del sistema nervoso.
Il disturbo del neurosviluppo (NDD), invece, descrive una categoria di deficit che influenzano lo sviluppo e il funzionamento del sistema nervoso. Il disturbo dello spettro autistico (ASD), la disabilità intellettiva (ID) e il disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD), ad esempio, sono classificati come disturbi del neurosviluppo.
Questi esempi possono aiutare a chiarire la differenza:
- Un bambino con ASD ha quindi un NDD, ma non ha necessariamente un ritardo dello sviluppo, in particolare quando lo sviluppo intellettivo e motorio rientrano negli intervalli previsti.
- Al contrario, un bambino di 18 mesi che non cammina o non parla entro i tempi di sviluppo previsti mostra chiaramente un ritardo dello sviluppo, ma questo reperto da solo non stabilisce necessariamente la presenza di un disturbo del neurosviluppo specifico.
- Un bambino con ASD associato a disabilità intellettiva e/o ritardo dello sviluppo motorio presenta invece sia un NDD che un DD.
| PRESENTAZIONE CLINICA | CAUSA SOTTOSTANTE |
|---|---|
| ASD senza ritardo dello sviluppo, disabilità intellettiva o altre caratteristiche cliniche importanti (precedentemente definito “autismo puro”) | Una forte suscettibilità genetica è stata dimostrata dagli studi familiari e sui gemelli. Tuttavia, nella maggior parte dei casi non è attualmente possibile identificare una singola causa mendeliana o cromosomica, suggerendo un'architettura genetica prevalentemente complessa e multifattoriale. |
| ASD associato a ritardo dello sviluppo, disabilità intellettiva e/o altre importanti caratteristiche neurologiche o sindromiche | La probabilità di identificare una condizione genetica sottostante aumenta considerevolmente. In coorti selezionate analizzate mediante sequenziamento dell'esoma in trio (WES trio), una causa monogenica o cromosomica può essere identificata in circa il 50% dei casi. |
Perché non tutti gli esomi hanno lo stesso valore diagnostico
→ Il sequenziamento dell’esoma completo è spesso descritto in termini di geni coperti, profondità di sequenziamento e prestazioni tecniche. Questi parametri sono importanti, ma non determinano interamente il valore diagnostico di un esoma.
Nella pratica clinica, la probabilità di raggiungere una diagnosi dipende anche da come i dati genomici vengono interpretati e integrati con il singolo paziente. Quattro elementi sono particolarmente importanti.
1. L’esperienza del genetista che interpreta
Alcune diagnosi molecolari sono relativamente semplici. Una variante de novo chiaramente patogena in un gene fortemente associato al fenotipo del paziente, ad esempio, può essere identificata rapidamente.
Altri casi sono considerevolmente più complessi. Diverse varianti di significato incerto potrebbero dover essere valutate una per una prima che emerga la variante potenzialmente causativa. Le evidenze dai database di popolazione, la segregazione, i casi pubblicati, i dati funzionali e il fenotipo del paziente devono essere considerati nel loro insieme.
La classificazione stessa delle varianti non è completamente automatizzata. I criteri ACMG vengono applicate con regole precise nell’ambito di uno schema ben strutturato, ma il peso delle singole evidenze, ad esempio, può essere deciso o variato dal genetista in persona, assegnandoli livelli diversi da quello standard — dal semplice “supporting” a “molto forte” — a seconda della variante specifica, del contesto clinico o persino della precedente conoscenza individuale di casi simili.
Per questo motivo, il WES non è semplicemente un test di sequenziamento: è anche un processo interpretativo.
2. La qualità delle informazioni cliniche
Un esoma non può essere interpretato indipendentemente dal fenotipo clinico del paziente.
Informazioni fenotipiche dettagliate ottenute durante la consulenza genetica pre-test, insieme a precedenti cartelle cliniche, imaging, valutazioni neurologiche e altre indagini cliniche, possono influenzare sostanzialmente la prioritizzazione e l’interpretazione delle varianti.
A questo proposito, un primo colloquio clinico approfondito è essenziale. Particolare attenzione dovrebbe essere prestata alla raccolta di tutti i segni e sintomi clinici, compresi quelli che inizialmente possono apparire secondari o non correlati al problema clinico principale. A volte, la caratteristica apparentemente minore è proprio quella che aiuta a collegare il fenotipo a una particolare condizione genetica. → Leggi la nostra Clinical Insight: Il sintomo che non avevi menzionato
Altrettanto importante, tuttavia, è l’attenta revisione della documentazione clinica precedente. Le cartelle cliniche possono contenere reperti che i genitori non ricordano, non considerano rilevanti o semplicemente non menzionano durante la consultazione. Recuperare questi dettagli può consentire una ricostruzione più completa della storia clinica e del fenotipo del paziente.
Entrambe le fonti di informazione — il colloquio clinico e la documentazione medica precedente — sono quindi complementari ed essenziali. Un fenotipo più completo consente un filtraggio delle varianti più preciso e, in definitiva, un’interpretazione clinica più accurata dei dati WES, WES trio o WGS.
Per questo motivo, Breda Genetics richiede che la documentazione clinica precedente rilevante sia fornita prima che inizi l’interpretazione genomica.
3. WES trio invece di WES singolo
Quando è possibile, analizzare il DNA del bambino insieme al DNA di entrambi i genitori biologici fornisce informazioni genetiche che non possono essere ottenute dalla analisi del solo DNA del bambino.
Il WES trio rende l’identificazione delle varianti de novo considerevolmente più diretta e fornisce immediatamente informazioni sulla segregazione per varianti recessive, legate all’X e dominanti ereditate. I dati dei genitori possono anche diventare particolarmente utili quando si valutano varianti associate a penetranza ridotta o espressione variabile.
Il valore aggiuntivo del trio risiede quindi non semplicemente nel sequenziare tre individui invece di uno, ma nell’interpretare i reperti genomici del bambino all’interno del loro contesto di ereditarietà.
4. I dati genomici interni del laboratorio
Le prestazioni diagnostiche di un esoma dipendono anche dall’infrastruttura analitica che lo circonda.
Questo diventa particolarmente rilevante per l’analisi delle varianti del numero di copie (CNV). I dati WES possono essere utilizzati non solo per identificare varianti a singolo nucleotide e piccole inserzioni o delezioni, ma anche per rilevare delezioni e duplicazioni genomiche, comprese alterazioni che coinvolgono più esoni all’interno di un gene (delezioni multiesoniche) o persino un singolo esone, a seconda della complessità di quella particolare regione genomica e della sensibilità dell’algoritmo di chiamata delle CNV.
Sotto questo punto di vista, l’analisi delle CNV mediante sequenziamento dell’esoma può raggiungere un livello di risoluzione ben oltre quello tradizionalmente fornito dall’array-CGH, raggiungendo alterazioni intrageniche e, in regioni selezionate, persino alterazioni di singoli esoni.
La chiamata delle CNV si basa in parte sul confronto dei pattern di sequenziamento tra i campioni. Un dataset interno sufficientemente ampio e tecnicamente coerente può quindi contribuire alla risoluzione e all’affidabilità di questa analisi.
Questo è uno dei motivi per cui il valore diagnostico del WES non può essere ridotto semplicemente al numero di geni sequenziati o alla sola profondità di sequenziamento.
Il ritardo motorio conta più del ritardo del linguaggio?
Il ritardo del linguaggio o lo sviluppo linguistico atipico è molto comune nei bambini con disturbo dello spettro autistico e tratti autistici. Per questo motivo, in un bambino che già presenta tratti autistici, il deficit linguistico da solo può aggiungere informazioni relativamente limitate quando si considera la possibilità di un disturbo genetico sottostante.
Il ritardo dello sviluppo motorio può rappresentare un indizio clinico diverso.
Quando la deambulazione ritardata, lo sviluppo motorio compromesso, l’ipotonia o altre anomalie motorie accompagnano il ritardo cognitivo e i tratti autistici, il fenotipo si estende oltre i domini prevalentemente cognitivi, comportamentali e comunicativi. Questo coinvolgimento dello sviluppo più ampio solleva un sospetto molto più forte per una condizione genetica sottostante, compresi i deficit associati a ipotonia, coinvolgimento neuromuscolare o anomalie del movimento.
Il ritardo motorio non dovrebbe quindi essere considerato semplicemente come un’altra tappa dello sviluppo raggiunta in ritardo. Nel contesto del ritardo dello sviluppo con tratti autistici, può rappresentare un elemento aggiuntivo a sostegno dell’indicazione per l’indagine genomica.
Ancora una volta, considerando i costi complessivi e i benefici diagnostici, l’indagine generalmente punta verso il WES o, quando possibile, il WES trio. Il WGS è certamente un’altra opzione valida, sebbene il WES trio e il WGS offrano vantaggi e limitazioni diversi a seconda della situazione clinica. → Leggi WES trio o WGS singolo?
L'epilessia aumenta la probabilità di una diagnosi molecolare?
L’epilessia rappresenta un altro importante indizio clinico quando si valuta un bambino con ritardo dello sviluppo e tratti autistici.
L’epilessia è una delle comorbilità più comuni negli individui con ASD. È interessante notare che una recente review del 2024 identifica il ritardo dello sviluppo/disabilità intellettiva insieme a una condizione genetica sottostante tra i fattori di rischio per l’epilessia negli individui con ASD.
La relazione funziona anche nella direzione opposta da una prospettiva diagnostica: i test genetici diventano più efficaci quando epilessia e ASD compaiono insieme. Questo rende la coesistenza di ritardo dello sviluppo, tratti autistici ed epilessia particolarmente rilevante quando si considera un disturbo genetico sottostante.
Anche le caratteristiche dell’epilessia possono contribuire all’interpretazione del fenotipo complessivo: l’età di insorgenza delle crisi, il tipo di crisi, le anomalie EEG, la risposta al trattamento e la presenza di regressione dello sviluppo possono tutti fornire informazioni preziose quando vengono valutate le varianti genomiche.
Per questo motivo, l’associazione di ritardo dello sviluppo, tratti autistici ed epilessia rappresenta una forte indicazione per i test genomici. Considerando il numero molto elevato di geni che possono essere alla base di questi fenotipi sovrapposti, il WES è generalmente più appropriato rispetto al test di singoli geni o pannelli genici selezionati in modo ristretto.
Quando entrambi i genitori biologici sono disponibili, il WES trio è particolarmente prezioso, poiché facilita l’identificazione e l’interpretazione delle varianti de novo e fornisce immediatamente informazioni sulla loro ereditarietà. → Scopri di più sul WES trio
Riferimento: Epilepsy and Autism Spectrum Disorders. Pediatric Clinics of North America, 2024. PMID: 38423718. DOI: 10.1016/j.pcl.2024.01.004.
Quando dovrebbe essere considerato il sequenziamento dell'intero genoma (WGS)?
Per un bambino con ritardo dello sviluppo e tratti autistici, il WES trio dovrebbe generalmente essere preferito al WES eseguito solo sul bambino quando entrambi i genitori biologici sono disponibili per il test. L’analisi simultanea del bambino e di entrambi i genitori fornisce informazioni sull’ereditarietà fin dall’inizio e facilita considerevolmente l’interpretazione delle varianti de novo, recessive ed ereditate.
Quando un WES è stato inizialmente eseguito solo sul bambino, il test dei genitori può anche essere aggiunto successivamente, estendendo di fatto l’indagine a un’analisi basata sulla famiglia quando è richiesto un chiarimento dell’ereditarietà.
Il WGS può diventare particolarmente prezioso in tre situazioni cliniche.
1. Dopo un WES o WES trio negativo
Quando il WES — inclusa la successiva analisi dei genitori quando appropriato — non è riuscito a identificare la causa, ma il sospetto clinico di un disturbo genetico sottostante rimane forte, il sequenziamento dell’intero genoma (WGS) rappresenta un’estensione naturale dell’indagine.
Espande l’analisi oltre le regioni codificanti routinariamente analizzate dal WES può identificare varianti in regioni introniche profonde e altre regioni non codificanti, nonché alterazioni genomiche che possono essere difficili da caratterizzare attraverso il sequenziamento dell’esoma.
2. Quando la famiglia sceglie l’indagine genomica più ampia fin dall’inizio
Per le famiglie senza significativi vincoli di budget che desiderano perseguire fin dall’inizio l’indagine genomica più completa, il WGS trio può essere considerato direttamente al posto del WES trio.
Questo può essere particolarmente utile per i genitori interessati non solo a spiegare l’attuale condizione di sviluppo del proprio figlio, ma anche al potenziale uso futuro delle informazioni genomiche nel contesto delle genomica predittiva..
In questo contesto, tuttavia, l’analisi diagnostica e l’analisi genomica predittiva dovrebbero rimanere concettualmente distinte, con un’adeguata consulenza riguardo ai diversi tipi di risultati che potrebbero emergere.
3. Quando i genitori biologici non sono disponibili per il test
Una situazione diversa si presenta quando non è possibile ottenere i campioni dei genitori — ad esempio, nel caso di un bambino adottato.
In questi casi, il vantaggio interpretativo normalmente fornito dal WES trio non è disponibile. Iniziare direttamente con il WGS può quindi essere un’alternativa ragionevole al WES solo, fornendo fin dall’inizio un dataset genomico più ampio, evitando i costi di una strategia “step-wise” che non può beneficiare dell’analisi di segregazione parentale in nessun caso.
Nella maggior parte delle famiglie in cui entrambi i genitori sono disponibili, il nostro punto di partenza preferito rimane il WES trio. Il WGS non è semplicemente “un esoma migliore”: il suo valore aggiuntivo dipende dalla situazione clinica, dalla struttura familiare e dagli obiettivi dell’indagine genomica.
Cosa succede quando il WES è negativo?
Un WES negativo non esclude necessariamente una condizione genetica sottostante. La nostra conoscenza delle associazioni gene-malattia continua a evolversi, e varianti che non possono essere interpretate oggi potrebbero diventare diagnosticamente rilevanti in futuro. Per questo motivo, la rianalisi di un esoma negativo dopo circa 18–24 mesi può fornire ulteriori risultati, talora diagnostici, in particolare man mano che vengono continuamente identificati nuovi geni malattia e nuove associazioni genotipo-fenotipo. Quando il sospetto clinico rimanga particolarmente forte, anche il WGS può rappresentare una valida alternativa di percorso, estendendo l’indagine oltre le regioni effettivamente esplorate dal WES.
Per Pazienti
Accedi con Consulenza Genetica
Richiedi un appuntamento attraverso il nostro form online.
Per Medici e Laboratori
Discuti il tuo caso clinico
Contattaci per prezzi, tempistiche e invio dei campioni.