Febbre ricorrente senza diagnosi

Comprendere la febbre ricorrente nei bambini

La febbre ricorrente nei bambini è una sfida clinica comune.

Sebbene la maggior parte dei casi inizi nell’infanzia, sfide diagnostiche simili possono presentarsi anche negli adulti.

Nella maggior parte dei casi, gli episodi sono collegati a infezioni.
Tuttavia, quando la febbre si ripresenta nel tempo senza una spiegazione chiara, la situazione cambia.

In questa fase, vanno prese in considerazione le condizioni genetiche, incluse le sindromi da febbre periodica come PFAPA, febbre mediterranea familiare (FMF), TRAPS, o altre malattie autoinfiammatorie.

L’analisi genomica può diventare rilevante in questo contesto.

I pannelli genetici mirati vengono spesso utilizzati quando si sospetta una condizione specifica.
Tuttavia, nei casi più complessi, può essere considerato un approccio più ampio.

→ Il Sequenziamento Clinico dell’Intero Esoma o → il Sequenziamento Clinico dell’Intero Genoma consentono l’analisi di tutti i geni codificanti, rendendo possibile identificare condizioni genetiche anche quando la presentazione è incompleta, atipica o ancora in evoluzione.

Cause di febbre ricorrente nei bambini

La febbre ricorrente nei bambini può derivare da diversi meccanismi sottostanti.

Questi possono essere raggruppati in tre categorie:

• • Cause infettive – le più comuni, tipicamente autolimitanti e che si risolvono nel tempo

• • Condizioni autoinfiammatorie – caratterizzate da episodi ricorrenti di infiammazione senza un chiaro fattore scatenante infettivo

• • Altre condizioni sistemiche o genetiche – meno comuni, spesso associate a caratteristiche cliniche aggiuntive oltre alla febbre

Nella pratica clinica, la distinzione tra queste categorie non è sempre chiara, specialmente quando i sintomi evolvono nel tempo.

Sindromi da febbre periodica

Alcune forme di febbre ricorrente rientrano in quelle che vengono comunemente chiamate sindromi da febbre periodica — un gruppo di condizioni, spesso genetiche, caratterizzate da episodi ricorrenti di infiammazione.

Si tratta di condizioni in cui episodi di infiammazione si ripresentano nel tempo, spesso senza un chiaro fattore scatenante infettivo, e con schemi che possono apparire simili tra diversi pazienti, almeno nelle fasi iniziali.

Tra le condizioni più frequentemente considerate:

• • PFAPA (Febbre Periodica, Stomatite Aftosa, Faringite, Adenite) – solitamente osservata nella prima infanzia, con episodi febbrili ricorrenti spesso accompagnati da faringite o adenite cervicale

• • Febbre Mediterranea Familiare (FMF) – una condizione genetica caratterizzata da attacchi infiammatori ricorrenti, a volte con dolore addominale o infiammazione sierosale

• • TRAPS (Sindrome Periodica Associata al Recettore del TNF) – tipicamente associata a episodi febbrili più lunghi e meno prevedibili

• • Deficit di Mevalonato Chinasi (MKD) – una condizione più rara, spesso con esordio precoce e manifestazioni infiammatorie variabili

Tuttavia, oltre alle sindromi da febbre periodica più conosciute, sono state descritte molte altre entità genetiche in associazione con febbre ricorrente o episodi infiammatori simil-febbrili.

Alcuni esempi includono:

• • Autoinfiammazione con febbre episodica e disregolazione immunitaria — SHARPIN

• • Autoinfiammazione con febbre episodica e linfoadenopatia — RIPK1

• • Anomalia simil-Pelger-Huët e febbre episodica con dolore addominale — gene candidato CEBPE

• • Sindrome da febbre periodica, immunodeficienza e trombocitopenia — WDR1

• • Sindromi da iper-IgE con infezioni ricorrenti e manifestazioni infiammatorie — geni tra cui STAT3, DOCK8, ZNF341, IL6ST, IL6R e STAT6

Questo elenco non intende sostituire la valutazione clinica.
Riflette quanto ampio possa diventare il panorama genetico quando la febbre ricorrente non segue uno schema classico.

Nella pratica, queste condizioni non si presentano sempre in forma chiara o da manuale.
Le caratteristiche possono sovrapporsi, evolvere o rimanere espresse solo parzialmente per anni, rendendo difficile una diagnosi definitiva in molti casi.

Quando la febbre ricorrente non è una sindrome da febbre periodica classica

Alcuni disturbi monogenici non si presentano inizialmente con una sindrome riconoscibile. La febbre ricorrente può coesistere con artrite, infiammazione ossea sterile, eruzione cutanea, ulcere della bocca, malattia infiammatoria intestinale o infezioni ricorrenti. In questi casi, i geni coinvolti nell’autoinfiammazione, nell’immunità innata e nell’immunodeficienza primaria potrebbero dover essere considerati insieme.

Di seguito geni selezionati associati a condizioni che non sono febbri periodiche classiche:

• LPIN2 – febbre ricorrente, osteomielite sterile, malattia ossea infiammatoria e artrite.
• IL1RN – malattia autoinfiammatoria con febbre ricorrente, infiammazione cutanea e osteite sterile.
• NOD2 – febbre ricorrente associata a infiammazione granulomatosa, artrite, uveite e malattia infiammatoria intestinale.
• LACC1 – artrite giovanile, malattia infiammatoria intestinale ed episodi infiammatori ricorrenti.
• MYD88 – immunodeficienza primaria con infezioni batteriche ricorrenti che possono inizialmente simulare sindromi da febbre ricorrente.
• CYBC1 – malattia granulomatosa cronica con infezioni ricorrenti e manifestazioni infiammatorie.
• C1QB – deficit del complemento associato a infezioni ricorrenti e manifestazioni autoimmuni.
• LPIN1 – episodi ricorrenti di rabdomiolisi, spesso scatenati da malattie febbrili.
• CBLB – disregolazione immunitaria con suscettibilità a infezioni ricorrenti e malattia infiammatoria.
• TBK1 – rare sindromi da disregolazione immunitaria con presentazioni infiammatorie o infettive ricorrenti.
• PSMB4 – malattia autoinfiammatoria associata al proteasoma con infiammazione sistemica ricorrente.

Caratteristiche cliniche e decorso

Le forme genetiche di febbre ricorrente sono tipicamente caratterizzate da episodi di infiammazione che si verificano in assenza di infezioni identificabili o produzione di autoanticorpi.

La diagnosi si basa spesso sulla valutazione clinica, supportata quando necessario da test genetici.

Durante gli episodi febbrili, i pazienti possono presentare segni e sintomi associati come faringite, linfoadenopatia, eruzione cutanea, dolore addominale, o infiammazione sistemica.
Queste caratteristiche possono sovrapporsi tra diverse condizioni e non sono sempre specifiche di una singola sindrome.

L’esordio è frequentemente nell’infanzia, sebbene siano riconosciute anche presentazioni nell’adulto.

Queste condizioni possono richiedere un’attenta valutazione clinica non solo per il loro impatto sulla qualità della vita, ma anche a causa di potenziali complicanze a lungo termine, inclusa l’amiloidosi in alcune forme.

Diversi approcci terapeutici sono attualmente utilizzati, a seconda della condizione sottostante e del contesto clinico.
Questi includono colchicina, inibitori dell’IL-1, terapie anti-TNF, e, in casi selezionati, agenti biologici mirati come canakinumab.

Quando la febbre ricorrente non ha diagnosi

Non sempre si raggiunge una diagnosi chiara perché queste condizioni spesso non si presentano in forma completa o riconoscibile.

Le caratteristiche cliniche possono essere incomplete, sovrapposte, o in evoluzione nel tempo, rendendo difficile l’interpretazione.

Nelle forme infantili, genitori comprensibilmente preoccupati possono iniziare ad aggiungere osservazioni sempre più dettagliate nel tempo.
Alcune di queste possono essere utili. Altre possono involontariamente complicare il processo diagnostico — ad esempio, attribuendo schemi specifici agli episodi febbrili (come “nessun farmaco può abbassare la febbre, solo un asciugamano freddo sulla fronte”).

Di conseguenza, il processo diagnostico può rimanere inconcludente — non perché la condizione sia assente, ma perché non è ancora completamente interpretabile nel suo insieme.

DIAGRAMMA DI FLUSSO – Come viene solitamente valutata la febbre ricorrente

La valutazione diagnostica della febbre ricorrente mira a distinguere
le infezioni comuni dalle malattie autoinfiammatorie,
dalle immunodeficienze primarie e da altri rari disturbi genetici.

Il diagramma di flusso semplificato qui sotto riassume il tipico percorso diagnostico.