Síndrome de Leigh/NARP

Panel de prueba recomendado para esta condición (EXOME PANEL):

Síndrome Leigh/NARP y sus distintos diagnósticos (ADAR1, BCS1L, BTD, C12orf65, C20ORF7, C8ORF38, COX10, COX15, DLD, EARS2, ETHE1, FARS2, FOXRED1, GFM1, HIBCH, HLCS, LIAS, LIPT1, LRPPRC , MCEE, MMAA, MMAB, MMADHC,  MT-ATP6, MT-CO3, MTFMT, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND5, MT-ND6, MT-TK, MT-TV, MT-TW, MUT , NDUFA1, NDUFA10, NDUFA11, NDUFA12, NDUFA2, NDUFA9, NDUFAF2, NDUFAF5, NDUFAF6, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NUP62, PANK2, PCCA , PCCB, PDHA1, PDHB, PDHX, PDSS2, PET100, POLG, RANBP2, SCO2, SDHA, SERAC1, SLC19A3, SLC25A19, SUCLA2, SUCLG1, SURF1, TACO1, TTC19, UQCRQ)

El síndrome de Leigh es un trastorno neurodegenerativo progresivo de aparición temprana que se caracteriza por lesiones focales y bilaterales en una o más áreas del sistema nervioso central, incluyendo el tronco cerebral, el tálamo, los ganglios basales, el cerebelo y la médula espinal. Las lesiones son consistentes en las áreas de desmielinización, gliosis, necrosis, espongiosis, o proliferación capilar. Los síntomas clínicos dependen de qué áreas del sistema nervioso central están involucradas.

El síndrome de Leigh es causado por un defecto en la producción de energía aeróbica, que va desde el complejo deshidrogenaso piruvato hasta la vía de la fosforilación oxidativa. Como tal, el síndrome de Leigh puede ser causado por una mutación en uno de los distintos genes que afectan el funcionamiento de cualquiera de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial (complejo I, II, III, IV, y V).

MT-ATP6: el gen mitocondrial mutado más frecuentemente

Entre el 10 % y el 30 % de los individuos con síndrome de Leigh llevan mutaciones del ADN mitocondrial, de las cuales, las mutaciones más común son las 8993T>G o 8993T>C en el gen MT-ATP6. Estos individuos son referidos a menudo como portadores del síndrome de Leigh por herencia materna. Estos pacientes albergan proporciones muy altas (por encima del 95 %) de la mutación del ADN mitocondrial. Las proporciones más bajas de esta mutación se asocian con un fenotipo más suave, tal como el síndrome NARP, por sus siglas en inglés (Ataxia Neurogénica y Retinitis Pigmentosa). Otros genes mitocondriales mutados en el síndrome de Leigh pueden ser MT-CO3, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND5, MT-ND6, MT-TK, MT-TV, MT-TW.

SURF1: el gen nuclear mutado más frecuentemente 

Sin embargo, la mayoría de los pacientes con el síndrome de Leigh albergan mutaciones en un gen nuclear: se han identificado mutaciones en genes que codifican una de las subunidades del complejo deshidrogenaso piruvato (PDH), una de las subunidades de los complejos respiratorios I o II, o una proteína implicada en el montaje de las vías del complejo respiratorio IV. La interrupción del complejo IV, también llamado citocromo c oxidasa o COX, es la causa más común del síndrome de Leigh. El gen mutado nuclear más frecuentado es el SURF1. Las mutaciones missense, absurdas, cambios de marco y supresiones exonicas han sido reportadas en el SURF1. El síndrome de Leigh relacionado con el SURF1 es heredado de forma autosómica recesiva.

Otras genes nucleares mutados en el síndrome de Leigh son: ADAR1, BCS1L, C12orf65, C20ORF7, C8ORF38, COX10, COX15, DLD, EARS2, ETHE1, FARS2, FOXRED1, GFM1, HIBCH, LIAS, LIPT1, MTFMT, NDUFA1, NDUFA10, NDUFA11, NDUFA12, NDUFA2, NDUFA9, NDUFAF2, NDUFAF5, NDUFAF6, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NUP62, PDHB, PDHX, PDSS2, PET100, POLG, RANBP2, SCO2, SDHA, SERAC1, SLC19A3, SLC25A19, SUCLA2, SUCLG1, TACO1, TTC19, y UQCRQ.

También existe una forma de síndrome de Leigh que se hereda de una manera ligada al cromosoma X, y que es causada por una mutación en el gen PDHA1.

El tipo de síndrome de Leigh franco-canadiense (o Saguenay-Lac Saint Jean) con deficiencia de COX es causado por una mutación en el gen LRPPRC.

Es muy importante resaltar que la causa genética del síndrome de Leigh sigue siendo desconocida en algunos casos (incluso cuando el síndrome haya sido confirmado bioquímicamente).

Otros trastornos genéticos conocidos que causan o se asemejan al síndrome de Leigh son:

  • Biosíntesis de ácido lipoico defectuosa causada por mutación en el gen LIAS o LIPT1.
  • Deficiencia de la tiamina transportador-2 causada por la mutación en el gen SLC19A3.
  • Deficiencia de biotinidasa causada por la mutación en el gen BTD, y un trastorno similar causado por la mutación en el gen HLCS (deficiencia de carboxilasa múltiple de inicio temprano).
  • Acidurias orgánicas tales como la encefalopatía etilomaloláctica causada por la mutación del ETHE1 y la deficiencia hidrolasa 3-hidroxi-isobutiril-CoA causada por la mutación de HIBCH.
    Necrosis bilateral estriatal autosómica recesiva infantil, que es causada por la mutación en el gen SLC25A19, NUP62, o ADAR1.
    Encefalopatía familiar necrotizante aguda activada por infección, causada por una mutación en el gen RANBP2.
    Neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro 1 (causada por mutaciones en el gen PANK2) y neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebero 3 (también conocido como neuroferrinopatía, causada por mutación en el gen FTL).
    Aciduria metilmalónica (mutaciones MUT, MMAA, MMAB, MCEE o MMADHC).
    Acidemias propiónica (PCCA o PCCB).

Panel de prueba recomendado para esta condición (EXOME PANEL):

Síndrome Leigh/NARP y sus distintos diagnósticos (ADAR1, BCS1L, BTD, C12orf65, C20ORF7, C8ORF38, COX10, COX15, DLD, EARS2, ETHE1, FARS2, FOXRED1, GFM1, HIBCH, HLCS, LIAS, LIPT1, LRPPRC , MCEE, MMAA, MMAB, MMADHC,  MT-ATP6, MT-CO3, MTFMT, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND5, MT-ND6, MT-TK, MT-TV, MT-TW, MUT , NDUFA1, NDUFA10, NDUFA11, NDUFA12, NDUFA2, NDUFA9, NDUFAF2, NDUFAF5, NDUFAF6, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NUP62, PANK2, PCCA , PCCB, PDHA1, PDHB, PDHX, PDSS2, PET100, POLG, RANBP2, SCO2, SDHA, SERAC1, SLC19A3, SLC25A19, SUCLA2, SUCLG1, SURF1, TACO1, TTC19, UQCRQ)

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