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La sindrome di Leigh è una malattia neurodegenerativa progressiva a esordio precoce caratterizzata da lesioni focali bilaterali in una o più aree del sistema nervoso centrale, tra cui il tronco cerebrale, il talamo, i gangli della base, il cervelletto e il midollo spinale. Le lesioni sono costituite da aree di demielinizzazione, gliosi, necrosi, spongiosi o proliferazione capillare. I sintomi clinici dipendono da quali aree del sistema nervoso centrale sono coinvolte.
La sindrome di Leigh è causata da un difetto nella produzione di energia aerobica, che va dal complesso della piruvato deidrogenasi alla via della fosforilazione ossidativa. In quanto tale, la sindrome di Leigh può essere causata da mutazioni in uno dei diversi geni che influenzano il funzionamento di uno qualsiasi dei complessi della catena respiratoria mitocondriale (complesso I, II, III, IV e V).
MT-ATP6: il gene mitocondriale più frequentemente mutato
Il 10%-30% degli individui con sindrome di Leigh sono portatori di mutazioni del DNA mitocondriale, le più comuni delle quali sono le mutazioni 8993T>G o 8993T>C nel gene MT-ATP6. Spesso in questi casi si parla di sindrome di Leigh ereditata dalla madre. Questi pazienti hanno frazioni molto elevate (oltre il 95%) di DNA mitocondriale mutato. Proporzioni inferiori di DNA mutato sono associate a un fenotipo più lieve come la sindrome NARP (Neuropatia, Atassia e Retinite Pigmentosa). Altri geni mitocondriali mutati nella sindrome di Leigh possono essere MT-CO3, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND5, MT-ND6, MT-TK, MT-TV, MT-TW.
SURF1: il gene nucleare più frequentemente mutato
Tuttavia, la maggior parte dei pazienti con sindrome di Leigh ha mutazioni in un gene nucleare: sono state identificate mutazioni nei geni che codificano per una delle subunità del complesso della piruvato deidrogenasi (PDH), delle subunità dei complessi respiratori I o II, o una proteina coinvolta nell’assemblaggio del complesso respiratorio IV. La rottura del complesso IV, chiamato anche citocromo c ossidasi o COX, è la causa più comune della sindrome di Leigh. Il gene nucleare più frequentemente mutato è SURF1. In SURF1 sono state riportate mutazioni missenso, nonsenso, frameshift e delezioni esoniche. La sindrome di Leigh relata a SURF1 è a trasmissione autosomica recessiva.
Altri geni nucleari che possono essere mutati nella sindrome di Leigh sono: ADAR1, BCS1L, C12orf65, C20ORF7, C8ORF38, COX10, COX15, DLD, EARS2, ETHE1, FARS2, FOXRED1, GFM1, HIBCH, LIAS, LIPT1, MTFMT, NDUFA1, NDUFA10, NDUFA11, NDUFA12, NDUFA2, NDUFA9, NDUFAF2, NDUFAF5, NDUFAF6, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NUP62, PDHB, PDHX, PDSS2, PET100, POLG, RANBP2, SCO2, SDHA, SERAC1, SLC19A3, SLC25A19, SUCLA2, SUCLG1, TACO1, TTC19, e UQCRQ.
C’è anche una forma di sindrome di Leigh che viene ereditata attraverso un meccanismo X-linked recessivo che è causata da mutazioni nel gene PDHA1.
La variante Franco-Canedese (o di Saguenay-Lac Saint Jean) di sindrome di Leigh con deficit di COX è causata da mutazioni nel gene LRPPRC.
In rari casi, la sindrome di Leigh può essere causata da grandi delezioni del DNA mitocondriale, che possono essere identificate con l’MLPA o l’analisi algoritmica delle CNV basata sui dati NGS del sequenziamento dell’intero esoma.
È molto importante sottolineare che in alcuni casi (anche quando la sindrome viene confermata biochimicamente) non è possibile identificare le cause genetiche della sindrome di Leigh.
Altre malattie genetiche note che possono assomigliare alla sindrome di Leigh includono:
- Biosintesi difettosa dell’acido lipoico causata da mutazioni nel gene LIAS o LIPT1.
- Deficit del trasportatore di tiamina-2 causato da mutazione nel gene SLC19A3.
- Deficit di biotinidasi, causato da mutazione nel gene BTD e una malattia simile causata da mutazioni nel gene HLCS (deficit multiplo di carbossilasi a esordio precoce).
- Acidurie organiche come l’encefalopatia etilmalonica causata da mutazioni di ETHE1 e il deficit di 3-idrossi-isobutirril-CoA idrolasi causato dalla mutazione di HIBCH.
- Necrosi striatale bilaterale infantile autosomica recessiva, che è causata da mutazioni nei geni SLC25A19, NUP62 o ADAR1.
- Encefalopatia necrotizzante acuta familiare causata da mutazioni nel gene RANBP2.
- Neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro tipo 1 (causata da mutazioni in PANK2) e neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro tipo 3 (nota anche come neuroferrinopatia, causata da mutazioni nel gene FTL).
- Acidemia metilmalonica (mutazioni in MMUT, MMAA, MMAB, MCEE o MMADHC).
- Acidemia propionica (PCCA o PCCB).
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OMIM: 256000
