Trastornos hereditarios de la membrana celular de glóbulos rojo

Anemias no inmunes

red tube with red blood cells flying out of itLos trastornos hereditarios de la membrana celular de glóbulos rojo se cuentan por las anemias hemolíticas hereditarias no inmunes causadas por defectos en las proteínas de la membrana situadas en distintas capas de la membrana de los glóbulos rojos. La esferocitosis hereditaria (HS), eliptocitosis hereditaria (EH), y piropoicilocitosis hereditaria (HPP) son trastornos del citoesqueleto celular de los glóbulos rojos, mientras que los stomatocytoses hereditarios son consistentes con los trastornos de la permeabilidad de cationes en la membrana de glóbulos rojos.

Estomatocitosis hereditaria

El término estomatocitosis viene de la antigua palabra griega estoma («boca»), y se ha adoptado para describir la forma típica tomada por las células rojas de la sangre a causa de este trastorno.

La estomatocitosis hereditario se cuentan en su mayoría por trastornos genéticos de la permeabilidad de las membranas celulares rojas a los cationes monovalentes. Estas raras condiciones causan anemia hemolítica y macrocitosis frecuentes. El diagnóstico se puede confirmar por ektacytometría gradiente osmótica, que mide la resistencia osmótica y la hidratación de las células rojas de la sangre.

Las estomatocitosis hereditarias son clínica y genética heterogéneas e incluyen las siguientes formas: estomatocitosis sobrehidratada hereditaria (OHS), estomatocitosis hereditaria deshidratada (DHS), pseudohyperkalemia familiar (PF), y cryohydrocytosis hereditaria (CHC).

Estomatocitosis hereditaria sobrehidratada (OHS)

La estomatocitosis hereditaria sobrehidratada (OHS, a veces también conocida como Estomatocitosis I) se manifiesta citológicamente con una banda pálida en los eritrocitos. Los eritrocitos muestran una corta supervivencia y un aumento de la fragilidad osmótica que causa la anemia hemolítica. El inicio se produce durante el período neonatal o la infancia con una anemia hemolítica que puede requerir transfusiones de sangre. La esplenomegalia o hepatoesplenomegalia está presente, y una hiperbilirrubinemia también pueden ocurrir. Las complicaciones típicas de la anemia hemolítica, como la litiasis biliar y una tendencia a la sobrecarga de hierro, son comunes.

La OHS se transmite como un rasgo autosómico dominante, ya que uno de los padres es a menudo afectado (pero también las mutaciones novo son muy frecuentes). Después de que las mutaciones EPB72 fueran excluidas (Zhu et al, 1999), se han encontrado mutaciones heterocigotas en el gen RHAG  de causan la mayoría de los casos de OHS. Es de destacar que las mutaciones homocigóticas en el gen RHAG causan el síndrome de RH, un tipo raro de anemia hemolítica de severidad variable, que también puede ser causada por mutaciones en el gen RHCE .

Estomatocitosis hereditaria deshidratada (DHS)

La estomatocitosis deshidratadas hereditaria (con o sin pseudohipercalemia y/o edema perinatal), también conocida como xerocitosis hereditaria, es una anemia hemolítica autosómica dominante que se caracteriza por la deshidratación de los eritrocitos primarios. Los pacientes DHS presentan típicamente anemia hemolítica compensada de leve a moderada. Los pacientes también pueden presentar edema perinatal y pseudohipercalemia. Respectivamente, se pueden presentar complicaciones como la esplenomegalia y la colelitiasis como resultado de una mayor captura de glóbulos rojos en los niveles del bazo y de bilirrubina elevada. El curso de la DHS se asocia frecuentemente con la sobrecarga de hierro, lo que puede conducir a la hepatosiderosis. La DHS es causada por una mutación heterocigota en el gen PIEZO1.

Pseudohipercalemia, familiar, 2, debido a la pérdida de glóbulos rojos (PSHK2)

La pseudohipercalemia familiar, que incluye pseudohipercalemia, familiar, 2, debido a la pérdida de células rojas (PSHK2) y la pseudohipercalemia Cardiff (estomatocitosis sensible al frío) es un rasgo dominante hereditaria de glóbulos rojos asintomática, lo que demuestra una «fuga pasiva» de cationes K+ en el plasma durante el almacenamiento de la sangre a temperatura ambiente (o por debajo). No hay alteraciones hematológicas, aunque los individuos afectados pueden mostrar algunas anormalidades leves como la macrocitosis. Todas las familias identificadas hasta el momento tienen mutaciones en el gen ABCB6  (2q36), dando lugar a una anomalía hereditaria en el movimiento de los iones a través de la membrana de glóbulos rojos, de manera que cuando se enfrían los glóbulos rojos se pierde el potasio en el plasma.

Criohidrocitosis-stomatin deficiente (SDCHC)

La criohidrocitosis-stomatin deficiente (SDCHC) es una rara forma de estomatocitosis que se asocia con la anemia hemolítica, la hepatoesplenomegalia, las cataratas, las convulsiones, los trastornos del retraso mental y del movimiento. La SDCHC se asocia con mutaciones en el gen SLC2A1 (de los cuales las mutaciones también pueden causar el síndrome de deficiencia de GLUT1 1 y 2, que también puede estar asociado con la anemia hemolítica).

Otras condiciones con estomatocitosis

La esferocitosis tipo 4 (SPH4) El rasgo estomatocitosis también se ha encontrado en algunos pacientes afectados por la esferocitosis tipo 4 (SPH4, Bruce et al., 2005). Todos estos pacientes tenían mutaciones en el exón 17 del gen SLC4A1. La esferocitosis hereditaria se refiere a un grupo de trastornos heterogéneos: el SPH1 es causado por la mutación en el gen ANK1, SPH2 es causada por la mutación en el gen SPTB, el SPH3 es causado por la mutación en el gen SPTA1, y el SPH5 es causado por la mutación en el gen EPB42 .

Sitosterolemia La sitosterolemia, también conocida como fitoesterolemia, es una condición metabólica autosómica recesiva caracterizada por la absorción intestinal de colesterol y de las moléculas tipo colesterol derivadas de las plantas, tales como el sitosterol. Los pacientes con este trastorno tienen niveles muy altos de esteroles vegetales en el plasma y desarrollan tendón y xantomas tuberosos, aterosclerosis acelerado, y enfermedad arterial coronaria prematura. Se reportan casos (por ejemplo, Wang 1981 y Kaya 2014) de los pacientes afectados por la sitosterolemia muestran anemia hemolítica con eritrocitos estomatocíticos. La sitosterolemia es una enfermedad autosómica recesiva que puede ser causada por mutaciones en los genes ABCG5 y ABCG8.

Pseudohipercalemia Cardiff – Ningún gen ha sido asociado con esta afección todavía. La estomatocitosis puede caracterizarse por el aumento del autohemólisis y el aumento de la fragilidad osmótica que causa hemólisis sensible al frío (variante relacionada con la temperatura de la estomatocitosis hereditaria). Este trastorno parece ser claramente dominante hereditario.

Hemocromatosis tipo 1 (HFE1) – La hemocromatosis hereditaria es un trastorno autosómico recesivo del metabolismo del hierro, en la que el cuerpo acumula el exceso de hierro. El exceso de hierro se deposita en una variedad de órganos, lo que lleva a su fracaso y resulta en enfermedades graves incluyendo: cirrosis, hepatomas, diabetes, cardiomiopatía, artritis y hipogonadismo hipogonadotrópico. La hemocromatosis es una enfermedad genéticamente heterogénea. El HFE1 es causado por una mutación en el gen HFE. En un individuo afectado con la mutación HFE, Beutler et al. (1997) encontraron signos de estomatocitosis hereditaria, también.

Eliptocitosis hereditaria (EL)

La Eliptocitosis es un trastorno hematológico caracterizado por eritrocitos de forma elíptica y un grado variable de anemia hemolítica. Por lo general, se hereda como un autosómico dominante, la eliptocitosis resulta de una mutación en cualquiera de los genes que codifican proteínas de la membrana celular de glóbulos rojos del esqueleto. La eliptocitosis-1 (EL1) es causado por mutaciones en el gen banda EPB41, el EL2 es causado por la mutación en el gen SPTA1, el EL3 es causado por la mutación en el gen SPTB, y el EL4 es causado por la mutación en el gen SLC4A1. Las mutaciones en el gen GYPC también pueden causar eliptocitosis hereditaria (Zanella, 2.014 – www.orpha.net).

Piropoicilocitosis hereditaria (HPP)

La piropoicilocitosis hereditaria fue descrita originalmente por Zarkowsky et al. (1975) como una anemia hemolítica distinta caracterizada por la microesferocitosis, la poiquilocitosis, y una sensibilidad térmica inusual de las células rojas. La piropoicilocitosis hereditaria es causada por la mutación en el gen SPTA1.

Flujo de trabajo recomendado

Panel de prueba recomendado en Breda Genetics para esta condición (EXOME PANEL):

Trastornos hereditarios de la membrana celular de glóbulos rojo [incluyendo: esferocitosis hereditaria, eliptocitosis, piropoicilocitosis y estomatocitosis] (ABCB6, RHAG, RHCE, SLC2A1, ANK1, SPTB, SPTA1, EPB41, EPB42, ABCG5, ABCG8, SLC4A1, GYPC, HFE)

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