Spettro dei disordini feto-alcolici e diagnosi differenziale

Il termine FASD racchiude uno spettro fenotipico altamente eterogeneo e di gravità variabile, che può andare dall’asintomaticità all’aborto e che può essere suddiviso sulla base dei segni clinici presenti in: sindrome feto-alcolica (Fetal Alcohol Syndrome, FAS), che rappresenta la manifestazione clinica più grave legata agli effetti dannosi dell’alcol; sindrome feto-alcolica parziale (Partial fetal Alcohol Syndrome, pFAS); disturbo dello sviluppo neurologico correlato all’alcol (Alcohol-Related Neurodevelopmental Disorder, ARND); difetti congeniti neonatali correlati all’alcol (Alcohol-Related Birth Defects, ARBD).

Sindrome feto-alcolica (FAS)

La FAS è la manifestazione clinica più grave dovuta all’esposizione prenatale all’alcol. La diagnosi di FAS è prevalentemente clinica e si basa sulla presenza dei 3 segni cardine:

1. ritardo della crescita (pre o post-natale),
2. presenza di dismorfismi facciali caratteristici,
3. alterazioni del sistema nervoso centrale,

oltre che alla presenza di sospetta o confermata esposizione intrauterina all’alcol.

Nei bambini affetti da FAS sono stati identificati dei tratti del volto peculiari, discriminanti nella diagnosi di FAS, che comprendono fessure oculari strette, solco naso-labiale allungato e piatto e labbro superiore sottile. Meno frequentemente possono essere presenti epicanto, fronte lunga e stretta, ipoplasia mascellare e mandibolare, radice del naso piatta e micrognazia. Tuttavia, è importante ricordare che nessuna di queste alterazioni, presa singolarmente, è patognomonica di FAS e che i tratti dismorfici divengono sempre meno evidenti all’aumentare dell’età.

I bambini con FAS manifestano disfunzioni del sistema nervoso centrale di grado variabile, che possono comprendere anomalie strutturali, neurologiche o funzionali o combinazioni di esse. Tra le anomalie strutturali, la microcefalia è una delle caratteristiche peculiari; tra le altre, sono state riscontrate anomalie del corpo calloso e atrofia cerebrale/cerebellare. Molto frequenti sono deficit comportamentali e cognitivi, ritardo dello sviluppo, problemi di memoria e di attenzione, iperattività, disturbi del sonno. Spesso sono presenti anche ritardo mentale, disabilità motoria e disturbi del linguaggio.

Non esiste un trattamento per la FAS e le terapie attuate sono solamente di supporto. È stato però dimostrato che una diagnosi precoce può ridurre l’insorgenza di disabilità secondarie come isolamento, mancanza di vita autonoma e problemi con il lavoro.

Altri fenotipi FASD

• Sindrome feto-alcolica parziale (pFAS)

Rientrano in questa categoria tutti quei soggetti che non soddisfano pienamente i criteri di FAS, ma hanno una storia di esposizione all’alcol, dismorfismi peculiari e alterazioni del sistema nervoso centrale.

• Disturbo dello sviluppo neurologico correlato all’alcol (ARND)

Vengono così diagnosticati quegli individui che hanno una storia di esposizione prenatale all’alcol e problemi dello sviluppo neurocognitivo, del funzionamento adattabile e della regolazione comportamentale, ma che non presentano dismorfismi facciali e problemi di crescita.

• Difetti congeniti neonatali correlati all’alcol (ARBD)

Questi individui hanno delle malformazioni congenite strutturali che possono riguardare organi come reni, cuore, ossa, cervello, occhi e orecchie. Questi pazienti possono anche presentare altri segni di FASD.

L’incidenza dei FASD è molto varia e può dipendere da fattori economico sociali e culturali, quali la predisposizione al bere. Purtroppo non sono presenti molti studi che indagano questo aspetto anche se si stima che in Europa l’incidenza sia di 1-3:10.000, mentre negli USA del 2-7:1000 per la FAS e del 2-5% per la FASD. In Italia, l’unico dato reperibile è quello di uno studio laziale su bambini di sei anni che stima la prevalenza della FAS a 3,7-7,4:1000 e della FASD al 2-4%.

Poiché nessuno dei segni di FASD è patognomonico, è necessario escludere altre possibili cause per il fenotipo dei pazienti. Tra le diagnosi differenziali di FASD sono presenti alcune patologie acquisite come embriopatia da toluene o da anticonvulsivanti, sindromi fetali dovuti ad assunzione di farmaci, effetti sul feto della fenilchetonuria materna. Tuttavia, è necessario escludere anche la presenza di sindromi congenite come sindromi da microdelezione/duplicazioni o altre sindromi di origine genetica.

In particolare, tra le sindromi genetiche che hanno caratteristiche parzialmente sovrapponibili alla FAS troviamo:

Sindrome di Aarskog

La sindrome di Aarskog, nota anche come displasia facio-digito-genitale, è una malattia a trasmissione X-linked recessiva, dovuta a mutazioni nel gene FGD1. È caratterizzata da bassa statura, facies caratteristica che comprende ipertelorismo, narici anteverse, filtro nasale ampio, rime palpebrali oblique in basso e verso l’esterno e l’ipoplasia mascellare, dita, anomalie genitali e delle dita. La maggior parte dei pazienti non ha ritardo mentale, anche se alcuni possono presentare anomalie neurocomportamentali. Le femmine eterozigoti possono presentare alcuni segni in modo molto sfumato.

Sindrome di Noonan

La sindrome di Noonan è una malattia a trasmissione autosomica dominante caratterizzata da difetti cardiaci congeniti, bassa statura, ritardo dello sviluppo di vario grado, e facies caratteristica che comprende fronte ampia, ipertelorismo, fissure palpebrali rivolte verso il basso e orecchie ruotate posteriormente. Il fenotipo è molto variabile e tra i dismorfismi possono essere presenti anche epicanto e ponte nasale abbassato. La sindrome di Noonan è dovuta nella maggior parte dei casi a mutazioni nel gene PTPN11, meno comunemente a mutazioni in SOS1, RAF1, RIT1 e KRAS, molto raramente a mutazioni in geni come BRAF, LZTR1, MAP2K1, NRAS, MRAS, RRAS e SOS2. Mutazioni in PPP1CB, RASA2, A2ML1, CBL e SHOC2 sono poi associate ad un fenotipo Noonan-like.

Sindrome di Cornelia deLange

La sindrome di Cornelia de Lange è una condizione multisistemica che comprende uno spettro fenotipico da lieve a grave caratterizzato da scarsa crescita, ritardo dello sviluppo, ipertricosi e dismorfismi facciali caratteristici. Questi includono la sinofria, ponte nasale corto e depresso con narici anteverse, microcefalia, microganzia, filtro lungo e labbra sottili. La sindrome di Cornelia de Lange è dovuta a mutazioni eterozigoti nei geni NIPBL, RAD21, SMC3, e BRD4, o a mutazioni emizigoti nei geni HDAC8 e SMC1A.

Sindrome di Dubowitz

La sindrome di Dubowitz è una malattia sistemica caratterizzata da ritardo mentale e della crescita (anche prenatale), anomalie congenite multiple e difetti immunologici, oltre che tratti del viso peculiari come fronte ampia, rima palpebrali strette, ptosi, radice nasale ampia e piatta, ipertelorismo e epicanto. Purtroppo l’eziologia non è nota, anche se sembra essere trasmessa in modo recessivo.

Sindrome di Williams Beuren

La sindrome di Williams Beuren è una malattia neurocomportamentale dovuta ad una microdelezione di 1.5-1.8 Mb sul cromosoma 7q11.23, che comprende circa 28 geni. È caratterizzata da problemi cardiovascolari (soprattutto stenosi sopravalvolare dell’aorta), aspetto peculiare del volto (testa piccola, fronte ampia, rime palpebrali strette, philtrum allungato, epicanto), ritardo dello sviluppo di grado variabile e ritardo della crescita.

Sindrome da microdelezione 22q11.2

La sindrome da microdelezione 22q11.2, che comprende la sindrome velo-cardio-facciale e la sindrome di DiGeorge, è una malattia cromosomica dovuta ad una microdelezione di 1.5-3 Mb della regione 22q11.2. Si tratta di una condizione con un’alta variabilità fenotipica caratterizzata da anomalie cardiache congenite, ipocalcemia, facies tipica con bocca piccola, rime palpebrali strette, padiglioni auricolari piccoli, naso prominente, ipertelorismo e micrognazia, basso peso alla nascita, deficit del neurosviluppo e disturbi del sistema immunitario.

Blefarofimosi, Ptosi, Epicanto inverso (BPES)

La BPES è una rara sindrome genetica caratterizzata principalmente da 4 anomalie palpebrali: fissure palpebrali strette (blefarofimosi), epicanto inverso, palpebre calanti (ptosi) e aumentata distanza tra gli angoli interni degli occhi (telecanto). Esistono due forme di BPES: il tipo 1 è associato a infertilità femminile, mentre il tipo 2 è caratterizzato solamente dal fenotipo oculare. Questa sindrome è dovuta a mutazioni eterozigoti nel gene FOXL2, anche se raramente sono stati riportati casi di omozigosi (OMIM).

Sindrome 3-M

La sindrome 3M è una malattia genetica rara a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata da un forte ritardo della crescita pre e post-natale, basso peso alla nascita, sviluppo psicomotorio normale e dismorfismi distintivi che comprendono viso triangolare, fronte prominente, l’ipoplasia mediofacciale, filtro lungo, radice del naso appiattita e labbra carnose. La maggior parte dei pazienti ha mutazioni nel gene CUL7, più rare sono le mutazioni nei geni OBSL1 e CCDC8.

Sindrome di Smith-Lemli-Optiz

La sindrome di Smith-Lemli-Optiz è una malattia genetica rara a trasmissione autosomica recessiva dovuta a mutazioni nel gene DHCR7. È caratterizzata da ritardo di crescita, ritardo mentale e anomalie del comportamento come iperattività e tratti autistici oltre che malformazioni congenite come microcefalia, facies caratteristica (con ptosi, filtro nasale lungo, sella nasale larga con radice corta, micrognazia), sindattilia e anomalie genitali.

Sindrome di Peters plus

La sindrome di Peters plus è una malattia genetica rara a trasmissione autosomica recessiva dovuta a mutazioni nel gene B3GLCT. È caratterizzata da anomalie oculari tra cui l’anomalia di Peters, facies peculiare con rime palpebrali strette e labbro superiore ad arco di cupido, anomalie delle orecchie, ritardo dello sviluppo e disabilità intellettiva.

Altre sindromi genetiche che potrebbero avere un fenotipo parzialmente sovrapponibile ai FASD includono la sindrome di Bloom (gene RECQL3), la displasia campomelica (gene SOX9), la sindrome da microduplicazione 15q, la sindrome di Opitz-Kaveggia (gene MED12), la sindrome di Floating-Harbor (gene SRCAP), la displasia geleofisica 1 (gene ADAMTSL2), la sindrome di Kabuki 1 (KMT2D), la sindrome da microdelezione del 17p13.3 e la sindrome di Opitz GBBB (geni MID1 e SPECC1L).

La diagnosi di FAS deve essere di esclusione, deve cioè sopraggiungere solo dopo aver scartato tutte le altre possibili cause del fenotipo del paziente, in presenza di una sospetta o confermata esposizione prenatale all’alcol. Per questo è importante, dopo aver eseguito i test di diagnostica per immagini, i test audiometrici e visivi e aver valutato il caso da un punto di vista polispecialistico (psicologico, neurologico e pediatrico) eseguire test genetici come l’Array-CGH o il cariotipo. Queste indagini hanno lo scopo di escludere eventuali sindromi di origine genetica dovute ad alterazioni cromosomiche strutturali, ma sarebbe consigliato anche eseguire il sequenziamento dell’intero esoma (EXOME 60MB), per escludere altre patologie genetiche dovute a mutazioni puntiformi.

Pannello Breda Genetics raccomandato per la diagnosi differenziale di sindrome feto-alcolica, esteso (A2ML1, ADAMTSL2, B3GLCT, BRAF, BRD4, CBL, CCDC8, CUL7, DHCR7, FGD1, FOXL2, HDAC8, KMT2D, KRAS, LZTR1, MAP2K1, MED12, MID1, MRAS, NIPBL, NRAS, OBSL1, PPP1CB, PTPN11, RAD21, RAF1, RASA2, RECQL3, RIT1, RRAS, SHOC2, SMC1A, SMC3, SOS1, SOS2, SOX9, SPECC1L, SRCAP)